Angew. Chem. ：CYP3A介导药物代谢中C(sp2)-C(sp3) 键断裂

哺乳动物细胞色素P450药物代谢酶很少参与碳-碳（C-C）键的断裂。对于任何介导药物代谢的human P450酶，记录在案的C-C键断裂反应非常罕见，而且这些C-C键断裂的机制仍然不清楚。阐明P450在温和且环境友好的条件下催化的C-C键断裂反应机理，可能会激发仿生或 P450 重编程方法来解决 C-C 键断裂这一具有挑战性的任务。

近日，美国Baylor College of Medicine 李锋课题组借助代谢组学的策略鉴定了两种通过CYP3A4/5介导的非极性、无应力C(sp2)-C(sp3) 键的断裂在FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂Pexidartinib（PEX）的代谢图谱中。详细研究了CYP3A介导的两个C(sp2)−C(sp3)键的断裂机理。

作者在¹⁸O₂和H₂¹⁸O富集体系中的研究揭示了两种完全不同的C-C键断裂机制。一种是通过CYP3A介导的ipso-addition of oxygen在N-保护的吡啶-2-胺的C(sp2) 位点上和替代消除导致PEX 的ii 位C-C键断裂。

而另一种是在CYP3A催化的C(sp3)位点单羟基化后生成醇M3然后通过类retro-aldol 反应断裂PEX 的i 位C-C键产生醛M24。发现这类代谢产物的不稳可能有助于指导药物的优化或设计来提高药物的安全性和效能。

在该工作中，李锋课题组使用了代谢组学和¹⁸O₂和H₂¹⁸O富集体系发现CYP3A介导的两个C(sp2)−C(sp3)键断裂并阐明其机理。这是首次报告CYP3A介导的C-C键在药物代谢中的断裂通过ipso-addition of oxygen机制。CYP3A催化的ipso-addition的区域特异性，在环境友好条件下可能具有吸引力，并且可能激发生物模拟或P450工程方法来解决C-C键断裂的挑战性任务。

论文信息

CYP3A Mediates an Unusual C(sp2)−C(sp3) Bond Cleavage via Ipso-Addition of Oxygen in Drug Metabolism

Dr. Xuan Qin, Dr. Yong Wang, Dr. Qiuji Ye, John M. Hakenjos, Prof. Dr. Jin Wang, Prof. Dr. Mingxing Teng, Prof. Dr. Lei Guo, Prof. Dr. Zhi Tan, Prof. Dr. Damian W. Young, Prof. Dr. Kevin R. MacKenzie, Prof. Dr. Feng Li

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202405197