Angew. Chem.：发展笼状饱和烃的不对称催化合成：为手性药物研发提供新的三维砌块

平面芳香环（如苯环）一直是药物分子设计中的经典砌块。然而，在药物研发过程中，当候选药物分子中包含超过三个苯环时，常常会因代谢稳定性差、水溶性低等药代动力学缺陷而导致成药率显著下降。为了突破传统芳烃砌块在新药研发中的局限性，药物化学家们巧妙地利用生物电子等排置换策略，将目光投向了三维笼状饱和烃，如双环[1.1.1]戊烷（BCPs）、双环[2.1.1]己烷（BCHs）、双环[3.1.1]庚烷（BCHeps）、双环[4.1.1]辛烷（BCOs）、立方烷、楔烷（cuneane）、降三环庚烷（nortricyclanes）等，期望使用这些独特的三维结构分子作为替代二维平面芳烃的有效砌块（图1）。这一策略不仅突破了芳烃平面结构的空间限制，还显著改善了药物的药代动力学性能，从而提升了药效。

图1

然而，这一创新策略在带来诸多优势的同时，也带来了新的合成挑战。在推广使用这些富含sp³碳的笼状饱和烃的过程中，不可避免地在药物分子设计中引入了额外的手性碳。这给这类分子的精准高效合成提出了更高的要求。尽管相关研究已经表明，等排置换药物活性分子的苯环后，药物活性分子的手性饱和生物电子等排体的不同对映异构体之间存在显著的药效差异，但如何高效地合成这些手性分子却一直是个难题。由于缺乏手性笼状饱和烃的不对称催化方法，以往获取光学纯笼状砌块往往依赖于手性制备柱分离的方法。这种方法严重限制了这类笼状砌块在后续手性药物放大生产中的应用。

幸运的是，近两年来，合成化学家们在这一领域取得了重大突破。他们发展了包括酶催化、光化学不对称催化、手性过渡金属催化、手性Brønsted酸催化和手性路易斯酸催化在内的多种策略，成功实现了手性笼状饱和烃的不对称催化合成。这些创新方法不仅提高了合成效率，还为手性药物的研发提供了更广阔的分子空间。随着这些技术的不断发展和完善，相信在不久的将来，手性笼状饱和烃将在药物研发中发挥更加重要的作用，为人类健康事业做出更大的贡献。

湖南大学冯见君教授课题组聚焦于双环丁烷（BCB）的环加成反应及其在芳烃生物电子等排体设计合成中的应用研究。近日，该团队受邀在Angewandte Chemie International Edition期刊上系统综述了手性笼状饱和烃催化不对称合成领域的最新进展。该综述涵盖了双环[n.1.1]烷烃、立方烷及其它三维笼状饱和骨架的不对称合成方法，并介绍了光学纯笼状饱和烃在药物活性分子的苯环等排置换中的代表性应用。最后，作者深入总结了该领域目前存在的问题与挑战，并对未来的发展方向进行了展望（图2）。

图2

论文信息

Catalytic Asymmetric Synthesis of Chiral Caged Hydrocarbons as Arenes Bioisosteres

Xue-Chun Yang, Ji-Jie Wang, Yuanjiu Xiao, Jian-Jun Feng

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202505803