Angew. Chem.：钯催化的不对称芳基化去芳构化反应用于构建含喹唑啉结构的螺环化合物

螺环化合物因其独特的三维结构和高sp³碳比例，在药物分子中展现出优异的成药潜力，包括增强与靶点的相互作用、改善药效与选择性以及优化药代动力学性能。因此，发展高效、对映选择性的螺环构建方法已成为有机合成与药物化学领域的重要研究方向。催化不对称去芳构化（catalytic asymmetric dearomatization，CADA）是一种可将平面芳香化合物高效转化为手性三维分子骨架的有力策略，并在过去几十年中得到了迅速发展。然而，与萘酚、呋喃、吡咯和吲哚等底物相比，普遍存在的酚类化合物在高效、不对称去芳构化以构建手性四取代立体中心方面仍发展不足，尤其是在对位非对称酚构建螺环四取代立体中心方面，仍面临巨大挑战。

近日，中国科学院上海药物研究所李奇/李佳团队成功发展了基于钯催化的不对称芳基化去芳构化反应，将苯酚和萘酚高效地转化为含喹唑啉结构的手性螺环化合物。该方法在实现广泛底物兼容性、高效率及优异对映选择性的同时，亦通过主惯性矩（PMI）分析验证了所构建化合物在分子多样性方面的潜力。

随后，作者对这一系列螺环化合物展开生物活性研究，部分化合物对 Mino（人套细胞淋巴瘤）和 MV4-11（人急性髓系白血病）细胞系表现出显著抗增殖活性，特别是化合物 (S)-4ac，其 IC₅₀ 值分别为 0.94 μM 和 0.46 μM。进一步通过流式细胞术和蛋白质印迹分析表明该类化合物可能通过激活 caspase 通路和引发线粒体功能障碍诱导细胞凋亡，这些结果表明 (S)-4ac 是一个极具潜力的抗癌先导化合物。

在该工作中，上海药物所李奇/李佳团队发展一种基于钯催化的不对称芳基化去芳构化构建含喹唑啉结构的手性螺环化合物库的方法。进一步通过表型活性筛选、流式细胞术和蛋白质印迹分析发现化合物(S)-4ac能够诱导细胞凋亡，是一个极具潜力的抗癌先导化合物。该合成方法学为开发新型手性螺环药物分子提供了有效策略，同时也强调了创新的合成方法能够显著推动了抗肿瘤活性新化合物的发现。

论文信息

Palladium-Catalyzed Enantioselective Arylative Dearomatization of Naphthols and Phenols for Constructing Quinazoline-Containing Spirocycles

Chiyue Zhang, Gaoya Xu, Wenlu Zhao, Xutong Li, Mingyue Zheng, Yubo Zhou, Jia Li, Qi Li

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202503359