Angew. Chem. ：膦配体调控的选择性分子内/分子间环化构建联芳基桥联大环化合物

在有机合成领域，大环化合物以其独特的结构和广泛的生物活性受到高度关注。它们通常拥有12个或更多原子组成的环状结构，广泛应用于药物研发、材料科学及超分子化学中，并在生物活性分子中扮演着关键角色。然而，合成具有生物活性的联芳基桥联大环化合物，尤其是小于14元环的结构，一直是合成化学中的一大难题。这主要源于大环化合物中形成的环状中间体所承受的巨大张力，这不仅影响了其稳定性，还阻碍了反应过程中的大张力中间体的生成。

近年来，借助C-H键活化的分子内环化方法因其高效性与原子经济性，逐渐成为合成大环化合物的新途径。中国科学院福建物质结构研究所的苏伟平研究员和节晓明研究员团队结合钯催化的C-H键活化策略，利用膦配体的调控作用，成功实现了分子内与分子间环化反应的切换。这一成果为高效合成2-羟基联芳基桥联大环化合物提供了崭新的思路。

在优化实验条件下，作者深入探讨了底物的适用范围，发现通过调节溴苯与苯酚基团上的取代基，可以有效控制反应的效率与选择性。此外，通过改变连接两个芳基基团的连接链，作者成功合成了12至16元环的2-羟基联芳基桥联大环化合物。实验还表明，改变连接链的连接方式时，加入异丁酸作为助催化剂有助于提高反应效率。

作者还通过实验探讨了反应机理。当苯酚的羟基被甲氧基取代时，底物无法进行环化反应，这提示该反应可能通过苯酚的烯醇式离域负离子对Pd(II)中心的亲核进攻来实现邻位C-H键的钯化。此外，X射线晶体学分析为研究钯中间体的结构提供了有力支持，并揭示了反应机制，包括苯酚的去质子化、氧化加成、亲核进攻与还原消除等关键步骤。

该研究不仅开发了一种高效、高选择性的新方法，为生物活性大环化合物的合成提供了创新性策略，还深入剖析了膦配体在钯催化环化反应中的作用机制。通过合理选择膦配体，研究者能够精确调控反应路径，实现从分子内环化到分子间环化的切换。这一成果不仅为大环化合物的合成方法提供了新的视角，也为药物研发和材料科学中大环化合物的设计提供了宝贵的理论依据和实践指导。

论文信息

Constructions of Biaryl-Bridged Macrocycles Through Phosphine-Ligand-Controlled Switch of Selectivity Between Intra- and Intermolecular Cyclizations

Xin Lou, Xiaofeng Zhang, Shijun Huang, Xi Deng, Xiaoming Jie, Weiping Su

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202505591