自由基-自由基交叉偶联反应因其可以直接形成各种化学键而成为一种强大的合成工具。特别是，N-杂环卡宾（NHC）介导的自由基催化是这类交叉偶联反应中最成功的策略之一。NHC通过Breslow中间体的单电子氧化产生持久自由基，随后的交叉偶联反应在持久自由基效应的控制下选择性进行。在过去的十年里，人们探索了许多优秀的反应体系，以利用NHC衍生的持久自由基的独特反应性，包括有机卤化物、氧化还原活性酯和其他自由基前体的酰化。尽管取得了这些显著进展，但NHC介导的自由基催化的效率仍然受到原位产生的自由基中间体寿命的限制。在许多情况下，反应的范围仅限于特定的底物，例如在苄基位置产生稳定自由基的芳醛。另一方面，自然界中发现的酶具有极好的催化体系，酶的活性位点可以精确控制短寿命自由基的取向，从而实现有机化学传统扩散主导规则之外的选择性自由基偶联。

图片来源：JACS

最近，Osaka University的Takashi Hayashi课题组受到二磷酸硫胺素（ThDP）/黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖酶的单电子转移机制的启发，发展了一种基于ThDP/ FAD依赖酶催化的NHC介导的自由基偶联反应。通过一系列酶筛选，发现双孢热孢菌来源的乙酰乳酸合酶TbALS及其工程化突变体对α-溴羰基化合物的非生物自由基酰化反应表现出有前景的催化活性。

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值得注意的是，尽管形成不太稳定的自由基中间体，TbALS突变体对小的非芳香底物具有更高的催化活性。

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此外，TbALS的催化体系可以利用FAD的光氧化还原特性应用于光催化反应。在蓝色LED的照射下，由N-酰氧基邻苯二甲酰亚胺产生的非苄基烷基自由基有效地转化为相应的二烷基酮。这些发现证明了硫胺素和黄素依赖性酶在实现短寿命自由基的选择性交叉偶联反应中的实用性。

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原文标题：NHC-Mediated Radical Acylation Catalyzed by Thiamine- and Flavin-Dependent Enzymes

原文作者：Shunsuke Kato,* Shuto Fujisawa, Yuto Adachi, Mitsuhiro Bandai, Yutaro Mori, Seiji Mori, Tomokazu Shirai, and Takashi Hayashi*

https://doi.org/10.1021/jacs.5c04484