糖肽抗生素（GPAs）是微生物来源的化合物，是治疗严重多重耐药革兰氏阳性细菌感染的最后手段。这类化合物的一些重要成员，如第一代和第二代（半合成）GPAs万古霉素、替考拉宁、达巴万新、奥利万星和特拉万星，都作为药物成功上市。它们包含独特的环肽核心，这些核心通常是糖基化的，可能含有额外的亲脂性脂肪酸链。根据多肽的1位和3位氨基酸中是否存在脂肪族或芳香族链、糖单元上的脂肪族侧链、额外的环系统或与中心氨基酸的色氨酸连接，GPA被分为五种不同的结构类型（I-V）。GPAs的作用方式涉及通过五个氢键与肽聚糖层合成中的中间体脂质II的末端_D-丙氨酸-_D-丙氨酸部分结合。这种结合阻断了肽聚糖的成熟，损害了细胞包膜的完整性，并导致细胞因渗透胁迫而死亡。最初认为，由于GPAs的独特靶标，很难对其产生耐药性，这需要肽聚糖合成途径中多种酶的协调变化来规避抑制。然而，GPA的耐药性最终还是出现了且构成了严重威胁，并在全球医疗保健系统内引起了严重关切。对GPA的抗性是通过靶点的显著和相当简单的变化来实现的，其中GPA抗性细胞用_D-芳烷基-_D-乳酸盐或_D-芳烷基-_D-丝氨酸取代_D-芳烷基-_D-丙氨酸部分，从而显著降低抗生素亲和力。尽管药物化学家的广泛努力已经产生了传统GPAs的有前景的突变体，但新出现的耐药性需要继续发现能够表现出新颖、选择性和强效生物活性的结构不同的GPAs。

近期，Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland的Rolf Müller课题组从一种罕见的放线菌Amycolatopsissp.YIM10中分离出一个新的糖肽家族成员，命名为saarvinin A。通过NMR和MS分析揭示了其结构具有一种卤化肽核，其包含四个通过脲基连接环化的氨基酸，外环2-羟基-3-（4-羟基苯基）丙基残基连接到五糖/氨基糖链。三种氨基糖中的两种构成了4-epi-万古胺的N-甲基化和N，O-二甲基化衍生物，这些衍生物在任何天然产物中都没有报道。

图片来源：ACIE

活性测试显示，SaarveninA对一系列革兰氏阳性细菌具有强效活性，有效克服了临床分离株对几种一线抗生素的耐药性。与万古霉素相比，它对耐甲氧西林、万古霉素中间体和达托霉素的金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度（MIC）降低了八倍；对革兰氏阳性细菌的活性显著增强，包括VRE、MRSA/VISA和DRSA等高优先级病原体。

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这种活性在临床分离株上得到了进一步证实，其中saarvinin A显示出显著的效力，有效地克服了对临床相关抗生素的耐药性。

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由于该化合物对真核细胞系具有细胞毒性活性，因此需要进一步优化以提高其效力和选择性。未来的研究工作将致力于改变其化学结构，以提高其作为新型具有临床意义的抗菌剂的潜力。

原文标题：Saarvienin A—A Novel Glycopeptide with Potent Activity against Drug-Resistant Bacteria

原文作者：Amninder Kaur+, Jaime Felipe Guerrero-Garzón+, Sari Rasheed+, Martin Zehl, Franziska Fries, Bernd Morgenstern, Sergey B. Zotchev,* and Rolf Müller*

Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202425588