期刊名: Angew. Chem. Int. Ed.
DOI号：10.1002/anie.202509640
手性ε-内酰胺在现代药物开发中有着广泛的应用，并引起了广泛的研究兴趣（Scheme 1a）。尽管取得了这些进展，但使用过渡金属催化剂开发这些结构基序的高效、清洁的不对称合成方法仍然具有挑战性。目前，过渡金属催化的七元内酰胺不对称合成主要集中在不对称[4+3]环化、预官能化七元环的转化或选定的其他方面。对新颖、高效、原子和分步经济策略的需求相当大，以实现ε-内酰胺的不对称合成，同时避免副产物的形成。
过渡金属催化的不对称 C–C键活化代表了一种极具吸引力的策略，可用于原子经济性地构建手性复杂环系。非活化但易于获得的氨基环丙烷是 C–C 键断裂后环加成生成各种含氮化合物的有前途的底物；然而，其应用在很大程度上仍局限于 CO 插入体系，且这些报道大多为外消旋转化或使用对映体纯的前体。通过手性过渡金属催化剂区分环丙烷中两个邻近的 C–C 键是一个具有挑战性的课题，因此 C–C 键活化步骤决定对映选择性的对映选择性环加成反应要稀少得多。2022 年，Bower课题组开发了“非活化”氨基环丙烷的决定对映选择性 C–C 键活化及其在 CO 气氛下的对映选择性环加成反应 (Scheme 1b,pathwaya)。2024 年，作者课题组开发了 Rh(I) 催化的氨基环丙烷不对称 C–C 键活化用于生成手性 β-内酰胺的方法。手性铑杂环丁烷的立体专一性 β-H 消除产生了一个 π-烯丙基Rh(III)–H 中间体，该中间体可以被炔烃单元捕获得到手性四元环 (Scheme 1b, pathway b)。迄今为止，铑杂环丁烷与亲电单元直接进行对映选择性环加成以生成手性内酰胺仍有待探索。由于 β-氢消除的普遍性以及对该二烷基取代的过渡金属中间体进行对映选择性控制的难度，这将更具挑战性。
原则上，铑杂环丁烷的环加成可以生成不含 β-H 的 3-碳单元，进行7-endo-trig 环化以合成手性七元 N-杂环。然而，实现这种 7-endo-trig 环化受到以下因素的阻碍：(1) 快速的 β-H 消除生成简单烯烃，同时 C–C 键断裂能垒高；(2) 不利的跨环相互作用和熵/焓因素；(3)对映选择性的控制。2015 年，Bower 课题组在 CO 气氛下开发了铑杂环戊酮与烯烃组分的环加成反应以生成氮杂环辛烷 。在此，作者报道了通过 Rh 催化的氨基环丙烷 C–C 键活化对映选择性合成 ε-内酰胺的方法 (Scheme 1c)。不对称 C–C 键活化生成了不发生 β-氢化物分解的手性铑杂环丁烷。随后，连接的烯烃单元区域选择性和对映选择性地插入到铑杂环丁烷中，然后发生碎裂反应，产生手性 ε-内酰胺。
为了评估所提出的七元环体系合成方法的可行性，作者使用带有连接烯烃单元的三氟甲基取代的氨基环丙烷1a 作为模型底物来确定合适的反应条件 (Table 1)。缺电子烯烃单元会增强来自铑中心的 π-接受效应，并加速后续的烯烃插入。经过广泛研究，使用手性 NHC 配体 L1 (entry 1)， 可以以 86% 的收率和 99% ee 获得具有 CF3-立体中心的手性 ε-内酰胺 2a。收率和对映选择性对手性配体结构都很敏感。使用在恶唑啉上含有 iPr- (L2) 或 Bn- (L3) 基团的手性配体导致低收率和差的对映选择性 (entry 2 和 3)。手性配体 L4 以 58% 收率和 55% ee 得到目标产物 2a (entry 4)，而具有不同 N-取代基的手性配体 L5 未产生目标产物 (entry 5)。使用 (R)-BINAP 作为配体时也是如此 (entry 6)。在溶剂效应方面，使用 THF、MeOtBu、DME、甲苯和 DCE 得到较低收率的产物 2a (entry 7–11)。添加 B(C6F5)3有利于产物 2a 的形成，而其他路易斯酸如 Cu(OAc)2、AgOAc、Zn(OAc)2、Zn(OTf)2和 BPh3 与 B(C6F5)3 相比效果较差 (entry 12–17)。当反应温度降至 80 °C 时，以 22% 收率和99% ee 获得目标产物 2a (entry 18)。
考察了用于生成含 Cα-氟烷基立体中心的 ε-内酰胺的烯烃取代氨基环丙烷底物的反应范围 (Scheme 2)。苯环对位、间位或邻位带有各种官能团的一系列 N-取代基均能进行环化，以 71%–99% 收率和 98%–99% ee 生成目标手性 ε-内酰胺2a–2f。萘基和噻吩基衍生物也成功应用，得到相应产物(2g, 78% 收率, 98% ee, 和 2h, 98% 收率, 99% ee)。其他 N-取代的氨基环丙烷，包括不同链长、二茂铁基 和桃金娘烯醛衍生物，表现出良好的反应性，以良好至优异的收率和优异的对映选择性得到相应产物 (2i–2k, 55%–96% 收率, 98%–99% ee)。2j 的绝对构型通过 X 射线晶体学确证 (CCDC 2344012)除了三氟甲基基团外，含二氟甲基的产物 2l 可以 38% 收率和 60% ee 获得。当使用带有 α-CF3 烯基的氨基环丙烷 1m 时，可在 α-位具有 CF3 立体中心的 7 元产物 2m 可以 66% 收率和 64% ee 获得。竞争性的 β-F 消除副产物在 2m 体系中未形成。2l 和 2m 情况下对映选择性水平低，可能归因于在对映选择性决定步骤中缺乏弱的 C─F···π 相互作用，这与 DFT 计算结果一致。不幸的是，N─H 底物和 1,2-二取代氨基环丙烷未能得到目标手性 ε-内酰胺。
此外，除了氟烷基基团外，还研究了其他官能团用于合成有价值的手性 ε-内酰胺 。如 Scheme 3 所示，一系列酯基、芳基和砜基基团作为 CF3基团的替代物可用于此对映选择性环加成和碎裂反应，得到相应的手性 ε-内酰胺。酯上的各种烷基和苯基参与反应，以 54%-91% 收率和 93%-97% ee 生成相应产物 4a–4e。带有三氟甲基-、卤代-和炔基-的其他烷基基团在该体系中也兼容 (4f-4i, 41%-70% 收率, 87%-98% ee)。苄酯中芳基基团的电子和空间特性不影响转化得到目标 ε-内酰胺 (4j-4q, 57%-80% 收率, 92%-98% ee)。链长和杂芳环的变化也生成了手性产物 (4r, 80% 收率, 98% ee, 和 4s, 82% 收率, 98% ee)。与睾酮 相关的手性七元环 4t 以 43% 收率和 92% ee 获得。令作者高兴的是，带有吸电子基团的芳基体系和砜体系也兼容，以优异的对映选择性得到相应产物 (4u, 20% 收率, 91% ee, 和 4v, 37% 收率, 92% ee)。然而，带有电中性芳基的烯烃未能得到相应产物。Z-烯烃在该反应中也兼容。当使用 (Z)-3a 时，产物 (R)-4a 可以 60% 收率和96% ee 获得，同时回收 (E)-3a 18% 收率。这些结果表明 (Z)-3a 会首先转化为 (E)-3a，然后进行对映选择性环加成。
随后证明了这种不对称 C–C 键活化的合成实用性 (Scheme 4)。进行了氨基环丙烷 1h 和 3b 的大规模转化，分别提供了目标 ε-内酰胺 2h (83% 收率, 99% ee) 和 4b (77% 收率, 96% ee) (Scheme 4a)。2d 在 Pd/C 催化剂促进下用 H2氢化，以 95% 收率和 99% ee 得到产物 5。4e 中的苯基也可以在室温、1 atm H2下通过 Rh(I) 和 PtO2催化剂还原，以 78% 收率和 90% ee 得到产物 6。此外，ε-内酰胺 4b 的氢化以 88% 收率和 96% ee 生成产物 7，然后与 LiAlH4进行还原反应，以 70% 收率和 96% ee 得到醇产物 8。另外，酯的一锅法水解及随后的 Curtius 重排导致以 38% 收率和 90% ee 得到手性胺产物 9 (Scheme 4b)。
最后，作者进行了密度泛函理论(DFT) 计算，以阐明详细的反应机理和观察到的立体选择性的起源 (Scheme 5)。烯烃配位的 NHC 结合 Rh(I) 异构体INT-1-S-B 理论上被预测为催化剂的静止态。烯烃配体交换导致 Rh(I) 物种 INT-1-R-B，该物种通过过渡态 TS-1-R-B 与环丙烷发生 C–C 断裂的氧化加成过程，以 8.9 kcal mol−1的计算自由能垒生成铑杂环丁烷 INT-2-R-B。通过手性铑杂环丁烷 INT-2-R-B 的 β-H 消除生成 π-烯丙基 Rh-H 物种 (通过 TS-2-R-H) 具有更高的能垒。 然后，INT-2-R-B 通过过渡态 TS-2-R-B 进行对映选择性环加成，以 17.4 kcal mol−1 的活化能垒得到 Rh(III) 中间体 INT-3-R-B。INT-3-R-B 通过过渡态 TS-3-R-B 发生 β-H 消除，生成中间体 INT-4-R-B，随后涉及 C–H 键还原消除的过渡态 TS-4-R-B，以 13.7 kcal mol−1−1 的活化自由能垒给出目标产物 (R)-2a。氘标记研究证实了 Rh(III)-H 物种的形成，并与 DFT 计算一致。环加成中的 C–C 键形成步骤是整个催化循环的速率决定步骤 (ΔG=22.1kcal mol−1)，这也是对映选择性决定步骤 (TS-2-R-B 和 TS-2-S-B)。通过 TS-2-R-B 生成 (R)-2a 的途径比通过 TS-2-S-B 生成 (S)-2a 的途径有利 2.0 kcal mol−1，这与实验中观察到的对映选择性一致。DFT 计算表明，烯烃插入铑杂环丁烷可以通过 B(C6F56)3 与底物羰基的配位协同辅助。
为了阐明该体系中立体选择性的起源，对过渡态 TS-2-R-B 和 TS-2-S-B 进行了独立梯度模型 (IGM) 分析 (Scheme 6)。区分两个竞争过渡态的因素是空间位阻效应以及烯烃的 CF3基团与手性配体 L1 上的五氟苯基和 B(C6F5)3之间的弱 C–F···π 相互作用。DFT 分析还表明，在酯体系中，非共价 C=O···π 相互作用有利于对映选择性控制。
