Angew. Chem.：电热串联催化原位超氧自由基加速精细化学品制备

酰胺化反应在化学合成中极为基础。传统合成酰胺的方法通常需先将羧酸活化（如生成酰氯或酸酐），然后与胺发生缩合，或使用偶联试剂促进酸与胺的反应。这些经典路线需要等摩尔量的活化试剂，导致大量副产物和废料产生，原子经济性差且操作条件苛刻。因此，开发无需外加化学氧化剂或还原剂的绿色合成方法一直是学术界和工业界关注的重点。电化学合成利用电子替代传统氧化/还原剂，在环境友好、温和条件下实现有机转化，被认为是“绿色可持续”化学的重要代表。例如，碱催化下过氧化氢水合腈得到酰胺是一种已知方法，但在强碱条件下过氧化氢分解产生的羟基自由基极易引发副反应，如将生成的酰胺进一步氧化；且过氧化氢本身不稳定且具有安全风险。相比之下，在电化学体系中原位产生并精确调控氧自由基，为酰胺合成提供了一条更绿色可持续的替代路径。由于氧自由基的类型会显著影响产物的选择性，因此精确控制氧自由基种类对于实现特定位点氧插入到腈分子中至关重要。

近日，由大连理工大学陆安慧教授、郝广平教授研究团队提出了一种电热串联催化策略，可实现乙腈到乙酰胺的高效转化。该工作通过精准调控氧还原路径，在碱性电解液中原位选择性生成高活性超氧自由基（·O₂^–），并利用该自由基对乙腈进行氧插入反应以生成乙酰胺。在1 M K₂CO₃（含甲醇）电解液中，总电流密度为104 mA·cm⁻²时，乙酰胺选择性高达94%以上。机理研究表明，碱性缓冲环境稳定了超氧自由基，并促使其对腈基发生亲核C–O偶联反应；同时甲醇有效捕捉了反应中的羟基自由基，从而抑制了乙酰胺过度氧化生成乙酸的副反应。该方法无需外加氧化剂，避免了传统方法中过氧化氢分解导致的副反应，同时展现了良好的底物通用性，可拓展至脂肪族、芳香族、杂环及二腈类化合物，为多样化酰胺绿色合成提供了新范式。

示意图1. 腈类到酰胺的合成方法比较。左：已报道的热化学/化学活化路线；右：本文提出的由原位电化学生成氧活性物种驱动的电热串联耦合反应。

图1. 所提串联耦合体系中乙酰胺的合成。（a）O₂与乙腈经电还原–自由基胺化耦合生成乙酰胺的整体示意图。（b）电解完成后反应液的¹H NMR谱。（c）串联合成产物与标准样品的质谱对比。（d）在0.3 V vs RHE时，2e^–与4e^–ORR电催化剂上乙酰胺产率与选择性的比较。

图2. 乙腈向乙酰胺转化的催化性能评估。（a）不同电位下乙腈转化率、乙酰胺和乙酸的选择性及总电流密度。（b）反应过程中的乙酰胺产率与H₂O₂利用率（实验条件：1 M K₂CO₃，含19.15 mM乙腈）。（c, d）在不同乙腈浓度(c)与不同电解质类型(d)下的乙酰胺产率与选择性。（e）在0 V vs RHE下，1 M K₂CO₃（含1915 mM乙腈）中连续电解10 h后的总电流密度与收集到的乙酰胺累积量。

图3. 不同条件下的乙酰胺合成。（a）不同氧源条件下的性能比较：商用H₂O₂（C-H₂O₂）、2e^–-ORR电解后收集的H₂O₂（E-H₂O₂）以及原位生成的H₂O₂（I-H₂O₂）。（b）在有/无自由基清除剂条件下测得的乙酰胺产率与选择性。（c）在纯2e^–-ORR、原位ORR与商用H₂O₂介导的乙腈转化为乙酰胺过程中，采用DMPO作为自旋捕捉剂记录到的EPR自由基谱。（d）原位与商用H₂O₂反应体系中氧物种的反应级数（α）及表观速率常数（k）的比较。

图4. 原位2e^–-ORR介导的串联催化合成机理分析及与其它合成路线的性能比较。（a）在O₂ + 乙腈共进料条件下，不同反应时间的原位FTIR谱（星号标注关键峰位）。（b）放大1080–1000 cm^-1波段的原位FTIR，虚线标示特征峰出现的位。（c）提出的反应路径示意。（d）通过C–N/C–O偶联合成酰胺的性能比较：不同路线的酰胺产率与法拉第效率（FE）。（e）比较来自¹⁶O₂与¹⁸O₂的乙酰胺产物的质谱图。

本研究基于电热串联耦合路径开辟了酰胺合成的新路线，通过对反应路径和中间自由基种类的精确控制以及催化剂体系的优化，显著提高了目标酰胺的生成选择性和速率。未来，该策略有望用于药物中间体的高效制备（2020年美国销售额前200名药物中有73种含酰胺键），并可结合稳定同位素示踪和原位反应调控等技术，拓展到更复杂的有机合成领域，进一步提升合成效率和精准度。

论文信息

Steering Amide Synthesis from Acetonitrile by Electrochemically Derived Active Superoxide

Ling-Yu Dong, Yu-Tai Wu, Yi-Fan Wang, Min-Yi Zhu, Honglei Wang, Guang-Ping Hao, An-Hui Lu

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202513359