DOI: 10.1021/jacs.5c15414

摘要：四元立体中心广泛存在于天然产物和生物活性分子中，但是由于空间位阻以及偶联试剂限制通过交叉偶联来构建手性四元立体中心仍然存在挑战。在这篇文章中，作者报道了钯催化的C(sp³)-C(sp³)交叉偶联，通过不对称脱氰烯丙基化构建了手性四元立体中心。该反应在新开发的手性配体的诱导下，将原位生成的烯丙基锌试剂选择性地加成到氰基上，之后经历逆-Thorpe-型C-CN键断裂以及不对称烯丙基化得到目标产物。该方法底物适用范围广、反应条件温和、对映选择性良好。

过渡金属催化的交叉偶联反应在现代有机合成中占据着重要的地位，其中C(sp³)-C(sp³)交叉偶联的的发展更为复杂分子的构建提供了有效的途径，但是由于空间位阻、竞争副反应以及偶联试剂的限制，目前四元立体中心的构建仍然存在挑战。

腈作为合成终点和下游精细化合成的中间体是合成化学中用途最广泛的化学品之一。将前手性腈或外消旋腈的氰基转化为其他官能团，同时实现手性中心构建的策略在合成化学中颇具价值。然而，C-CN键的高键离解能以及反应过程中对映选择性的控制都阻碍了这一转化的发展。目前的方法主要集中在芳腈的脱氰官能团化，而叔腈的对映选择性脱氰官能团化的通用策略仍有待发展。

受到对映选择性脱羧烯丙基化的启发，作者提出了不对称脱氰烯丙基化(ADCNA)反应，利用叔腈作为前体，通过C-CN键断裂和C(sp³)-C(sp³)交叉偶联构建四元立体中心。在温和的条件下，使用新开发的手性配体高效构建了多种对映体富集的线性和环状四元中心。

作者采用丙二腈作为模板底物来探究不对称脱氰烯丙基化(ADCNA)反应的最佳反应条件。作者设想该反应中原位形成的烯丙基溴化锌与丙二腈1中的氰基加成生成亚胺基锌中间体(I)，其经历逆-Thorpe型裂解得到烯酮亚胺物种(II)。烯酮亚胺作为亲核试剂与烯丙基亲电试剂催化不对称偶联，得到具有α-四元立体中心的腈3。随后，作者采用Pd(MeCN)₂Cl₂作为催化剂，尝试了已有的一系列Trost配体，但是对映选择性仍有待提高。于是，作者将目光转向配体结构修饰合成了六种新配体，发现L15反应效果最佳。

得到最佳反应条件之后作者对于底物的适用范围进行了研究。具有不同取代基的丙二腈都能够顺利参与反应得到相应产物。此外，α-氰基吲哚酮以及α-氰基内酯也都可以被该反应所兼容。

为了探究该反应可能的机理，作者进行了一系列机理实验以及DFT计算。控制实验表明Zn/烯丙基溴体系可以高效促进C-CN键的选择性断裂，并且该反应的背景反应很强。此外，钯催化剂可以大大提升不对称脱氰烯丙基化反应的速率。控制实验还表明反应过程中烯丙基锌试剂与氰基加成时会经历一个六元环中间体随后发生逆-Thorpe-型C-CN键裂解。随后，氘代实验进一步表明烯丙基锌物种会发生快速异构。

为了进一步探索α-氰基内酯在反应过程中的化学选择性C-C键裂解，作者进行了DFT计算。计算表明烯丙基锌与氰基加成，逆-Thorpe-型C-C键断裂，氰基消除生成烯醇酯的路径a能量低于逆-克莱森过程的路径b。

为了证明该反应在合成中的实用性，作者进行了一系列合成应用。作者不仅对得到的产物进行了多样化转化，并且还合成了单胺再摄取抑制剂以及门控离子通道阻断剂等生物活性分子。

综上所述，作者开发了一种通用且高效的不对称脱氰烯丙基化(ADCNA)策略，实现了叔腈和烯丙基溴化物的化学选择性C-CN键断裂/对映选择性C(sp³)-C(sp³)交叉偶联，构建了四元立体中心。该方法适用于三类不同的腈基底物，催化剂负载量低、官能团兼容性好。新开发的手性配体在实现高对映选择性方面发挥了关键作用，机理研究揭示了烯丙基锌加成和反-Thorpe裂解的化学选择性。此外，所得到的含有四元立体中心的产物是合成生物活性分子和天然产物的关键前体，证明了该方法的合成效用。