近日，美国科罗拉多州立大学化学系Tomislav Rovis教授报道了一种通过叔苄基羧酸与芳基溴化物的脱羧交叉偶联反应，高效构建全碳二芳基季碳中心的新方法。作者首次实现了叔苄基自由基在金属光氧化还原催化交叉偶联中的有效参与，其关键在于利用铜催化剂对苄基自由基的快速捕获机制，成功抑制了副反应苄基自由基二聚化的发生。该策略不仅适用于大宗羧酸原料的官能化转化，还可实现含羧基药物的后期精准修饰，展现出良好的合成应用潜力。相关成果发表于期刊Angew. Chem. Int. Ed.（DOI：10.1002/anie.202521490）。
因其在生物活性分子中的普遍存在及合成上的显著挑战，全碳季碳中心始终是有机合成领域备受关注的研究目标。高sp³特征对候选药物的水溶性、代谢稳定性及靶标选择性具有积极影响。过去十年间，针对模块化构建季碳中心合成方法的缺乏，推动了构建此类重要sp³结构的新策略的发展。全碳二芳基季碳中心是一类新兴的小分子治疗剂功能基团（图1a）。然而，相较于全烷基及单芳基季碳中心，二芳基季碳骨架的合成更为困难，导致目前可用于构建该类结构的合成工具极为有限。光氧化还原催化中常见的单电子氧化还原途径，能够从多种前体便捷地生成叔全烷基自由基。这些自由基可在温和条件下被捕获，或与sp³、sp²及sp碳合成子发生交叉偶联，从而构建全碳季碳中心。然而，叔苄基自由基的偶联反应仍鲜有突破。基于近期进展，作者推断金属光氧化还原催化有望发展成为一种补充性策略，利用稳定易得的羧酸与芳基卤代物为原料，构建全碳二芳基季碳中心。该方法将受芳环电子特性影响较小，并具有光氧化还原方法典型的宽官能团耐受性。
（图1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
叔苄基自由基在金属光氧化还原交叉偶联反应中的应用一直面临挑战。叔烷基自由基可通过镍催化剂的外球还原消除路径实现交叉偶联。然而，该路径对叔苄基自由基无效。事实上，将叔苄基自由基前体置于作者先前报道的交叉偶联条件下，仅生成副产物二聚体，这很可能源于该全取代苄基物种的过度稳定化（图2）。因此，利用金属光氧化还原催化实现叔苄基自由基的高效生成与交叉偶联的方法仍十分有限。
为应对这一挑战，作者意识到必须通过高效捕获高度稳定的叔苄基自由基来抑制其二聚倾向，同时实现快速还原消除以确保交叉偶联成功。作者推测铜催化剂因其还原消除过程显著可能更具优势。此外，作者设想利用卤原子转移机制产生芳基自由基，可使两个偶联伙伴同时被铜物种捕获，并经由顺畅的还原消除步骤，选择性构建目标全碳二芳基季碳中心，而非副产物均二聚体。初步实验验证了这一设想，尽管交叉偶联产物收率较低，但副反应二聚化程度显著降低（图2），为进一步优化提供了起点。本文报道了基于铜与光氧化还原双催化脱羧交叉偶联的模块化二芳基季碳合成方法。
（图2，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
初步条件筛选表明，N-羟基邻苯二甲酰亚胺是活化羧酸原料的理想氧化还原辅助剂。以Ir[(dFMeppy)₂dtbbpy]PF₆为光催化剂，乙酰丙酮铜(II)为铜源，新戊酸锂为碱，N-(金刚烷-1-基)-1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基硅基)三硅烷-2-胺为XAT试剂，丙酮为溶剂时反应效率最高。该反应对空气与水分敏感，需在惰性气氛及分子筛存在下进行，反应过程迅速，4小时内即可完成（表1）。
（表1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来作者考察了反应的适用范围（图3）：含三元、四元、五元及六元环的氧化还原活性酯均能顺利转化（1–5、8、9）。产物5在1 mmol规模上成功合成，证明了该方法的可放大性。此外，芳环上无论是富电子、中性电子还是缺电子取代基均能兼容（2–4）。另外，药物化学中重要的饱和杂环结构（6、7、10、11）在该反应条件下也表现出良好适用性。特别难以构建的无环二芳基季碳中心亦可通过本方法实现，且能兼容多种取代基类型与取代模式（12–16）。为验证该方法对小分子治疗剂的修饰能力，作者将伊塔普雷赛德转化为氧化还原活性酯并应用于该反应体系。实验表明该药物分子可顺利实现脱羧并随后芳基化，成功获得化合物17，充分展示了该方法在药物后期官能化中的应用潜力。
（图3，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
就反应机理（图4）而言，作者认为光催化剂在光照下被激发，随后氧化XAT试剂（E1/2(Irᴵᴵᴵ*/ᴵᴵ) = +0.59 V）。生成的氮中心自由基阳离子快速发生自旋中心转移，释放出三甲基硅基阳离子和硅基自由基。后者从芳基溴化物中攫取溴原子，形成芳基自由基。被还原的光催化剂可将一当量氧化还原活性酯还原（E1/2(Irᴵᴵ/ᴵᴵᴵ) = −1.80 V），生成叔苄基自由基并完成光催化循环。芳基自由基与苄基自由基随后均被Cuᴵ捕获，形成Cuᴵᴵᴵ中间体，该中间体经快速还原消除生成目标产物并再生Cuᴵ。
（图4，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总而言之，Tomislav Rovis报道了基于叔苄基氧化还原活性酯与芳基溴化物的脱羧双自由基交叉偶联反应，实现了全碳二芳基季碳中心的高效构建。通过采用铜/XAT双催化体系，成功解决了叔苄基自由基此前在金属光氧化还原催化中的兼容性问题。快速的自由基捕获与铜介导的还原消除有效抑制了苄基自由基的二聚副反应，突破了该类前体长期难以应用的瓶颈。鉴于二芳基季碳中心的药物化学重要性，本方法作为一种补充性的碳─碳交叉偶联策略，以廉价、稳定的原料在温和条件下模块化构建该类骨架，满足了相关合成需求。
