作者设想寻找耐高温的亚胺催化中间体，通过升高温度，达到缩短反应时间、实现惰性底物的反应，降低催化剂载量的目的。然而二十多年来科学家们没有选择或者没有走通这条路，是因为它存在着两个悖论：（1）亚胺中间体稳定性差，不适合做高温下的亚胺催化；（2）高温是立体选择性控制的不利因素。
首先采用手性脯氨醇/强酸体系在较高温度下经惰性底物出发实现了多元化手性氢化咔唑骨架的构建（图1），底物范围多样，如脂肪类、芳香类、α-烷基、环状等不同类型的α，β -不饱和醛基化合物，所得高立体选择性的产物超过一百种，其中包括最具挑战性的含全碳季碳手性中心的产物。
接下来把该催化模式推广到其他二级胺类催化剂中，发现这是一种具有广泛适用性的高温亚胺催化模式，在最具代表性的四种二级胺类催化剂中都有很好的表现，尤其是催化剂B，在有些情况下展示了更优的立体选择性（图2）。
接下来进一步探究了催化剂A、B对温度的耐受能力，发现催化剂A在75℃时产物ee值还能保持93%；相较之，催化剂B对高温有更强的耐受能力，95℃时还能保持98%的ee值，随着反应温度升高，反应时间大幅缩短(常温70小时缩短至95℃, 3.3小时)，非对映选择性也得到大幅提升（从1.5:1提升到20:1），这为实现降低催化剂载量和缩短反应时间提供了重要保障（图3）。
基于以上的结果，作者尝试了降低催化剂载量的实验，最终在95℃，5 mol%催化剂B的作用下，以86%收率、6:1 dr、98% ee完成了产物3al的克级制备（图4A）。另外，对于更惰性的反应物——对甲氧基肉桂醛，也能在95℃的条件下高效/高立体选择性地完成其制备（图4B）。
青海大学国重实验室王春雨和张素蕾两名助理研究员所开发的高温下的亚胺模式的不对称催化在文章中得到了很好的应用展示，突破了该领域长期以来存在的高温瓶颈，在降低催化剂载量、缩短反应时间和惰性底物方面都展现了独特的优势和潜力，为该类催化剂实现更多工业化应用奠定了重要基础。
Sulei Zhang, Chunyu Wang
Advanced Synthesis & Catalysis
DOI:10.1002/adsc.70214
