Angew. Chem. ：【四环舞步·金属密钥】大戟烷三萜类天天然产物的新颖全合成

大戟烷三萜类化合物以其独特的6/6/6/5四环骨架结构，以及在C13和C14位分别具有α和β构型的甲基而闻名。由于其广泛的自然分布和诱人的生物活性，大戟烷三萜吸引了众多化学科研工作者的关注。然而，关于该类天然产物的合成研究仍较为稀少。因此，刘波课题组致力于开发一种新颖的合成策略，以构建大戟烷三萜类天然产物的四环骨架，从而实现多种高活性大戟烷三萜天然产物的发散式合成，为后续的构效关系研究奠定基础。

图1代表性天然存在的三萜类化合物：大戟烷、甘遂烷和脱甘遂烷。

首先，作者采用手性磷酸催化的Antilla烯丙基硼化反应和分子内自由基环化反应构建A环，随后通过钯催化的Liebeskind 锡烷-硫酯偶联反应实现A环与C/D并环的连接，制备一系列MHAT环化反应的前体（图2）。

图2 MHAT环化反应前体的合成

近年来，金属氢原子转移反应（MHAT）在天然产物全合成中得到了广泛应用。基于对前人研究的分析，作者设计了MHAT串联环化反应的前体，通过条件筛选发现，在Fe-MHAT条件下可生成环化消除产物，而在Mn-MHAT条件下则生成环化异构化产物。这些环化产物分别构成了大戟烷三萜类天然产物的四环骨架。在此基础上，首次将该策略应用于大戟烷三萜天然产物的全合成。

为了实现目标天然产物的简洁合成，研究团队选择化合物38f和38g作为MHAT环化反应的底物。通过关键的MHAT自由基串联环化反应，成功构建了核心的四环骨架。随后，通过官能团转化，首次合成了两种大戟烷降三萜：euphorbiumrin D和oxo-tirucall-7-ene-3,20-dione。此外，通过联亚胺还原和MHAT/1,5-氢转移串联反应，分别以高非对映选择性成功引入了C20和C17的手性，实现了两个大戟烷三萜25,26,27-trisnor-3β-hydroxy-euphan-24-al和euphol的全合成（图3）。最终，该研究团队分别以最长线性步骤为14步、18步、19步和16步，成功实现了euphorbiumrin D、25,26,27-trisnor-3β-hydroxy-euphan-24-al、euphol和oxo-tirucall-7-ene-3,20-dione的不对称全合成。其中，euphorbiumrin D、25,26,27-trisnor-3β-hydroxy-euphan-24-al和oxo-tirucall-7-ene-3,20-dione为首次实现的全合成。

图3 大戟烷三萜类天然产物的全合成

该研究首次通过C9-C10的成键环合构建甘遂烷/大戟烷四环三萜，并表现出与多烯串联环化不同的立体化学结果，对于合成同类天然产物及其相关活性化合物构效关系的药物化学研究具有重要意义，并为其他四环三萜及五环三萜天然产物的合成提供了一种可靠的、可拓展的合成策略。

论文信息

Total Synthesis of Euphane Triterpenoids Using Metal-Catalyzed Hydrogen Atom Transfer

Chengying Zhou, Weitian Qin, Canhui Tu, Yunxuan Chen, Shaomin Fu, Bo Liu

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202503943