Angew. Chem. ：催化剂控制化学选择性的双功能吡哆醛催化甘氨酸酯不对称α-烯丙基化反应

有机小分子催化MBH加成物的烯丙基取代反应是一种非常有用的转化，能将各种亲核试剂转化为手性多官能团化合物。当以甘氨酸酯作为亲核试剂时，由于NH2基团的高亲核性，容易发生N-烯丙基化反应。当氨基被保护后，甘氨酸酯才能在a-C上发生烯丙基化。对于未保护的甘氨酸酯，直接发生甘氨酸酯a-C不对称烯丙基化难以实现。

羰基催化的策略有可能实现这一转化，但前期发展的仿生吡哆醛催化剂，由于具有辅助催化功能的酰胺侧链在萘环的C2位，催化剂的手性空腔较小，只适合于催化醛、酮、亚胺等较小亲电试剂的反应。而MBH醋酸酯的活化位点与其亲电反应中心相距较远，有效活化需要催化剂带有更大的手性空腔。基于这一考虑，作者将侧酰胺链从萘环的C2移到C3位，发展了具有大手性空腔的新型双功能吡哆醛催化剂，并应用于甘胺酸酯和MBH醋酸酯的反应。

近日，上海师范大学赵宝国教授与陈雯雯副研究员团队利用在萘环的C3位带有酰胺侧链的新型手性双功能吡哆醛催化剂，成功实现了含有游离氨基的甘氨酸酯与MBH醋酸酯的不对称烯丙基化反应，反应中甘氨酸酯的亲核反应性从固有的N-烯丙基化转变为α-C烯丙基化，以良好的产率和优秀的立体选择性构建了一系列手性谷氨酸衍生物。

在最优条件下，作者发现不同电性的芳基、杂芳环基或者烯基取代的MBH醋酸酯均可与甘氨酸酯发生α-C烯丙基化反应，以高立体选择性（6:1~>20:1 dr，88~97% ee）得到一系列手性谷氨酸酯。

产物手性谷氨酸酯3易于转化为各种生物活性衍生物，如手性谷氨酸8、环状α亚甲基-γ-内酰胺9、多取代谷氨酸衍生物10。通过一系列实验，作者提出了如下反应机理：手性吡哆醛7a与1a缩合形成希夫碱11，其酯基的α位去质子化形成离域的碳负离子12，12与季铵盐中间体13发生不对称加成得到化合物15，进一步水解释放产物3并再生催化剂7a。

在该作中，赵宝国教授与陈雯雯副研究员团队通过发展带有大手性空腔的新型双功能吡哆醛催化剂，实现氨基未保护的甘氨酸酯与MBH醋酸酯的直接不对称a-C烯丙基化反应。该研究为合成具有生物活性的谷氨酸化合物提供了一种高效、原子经济的新方法，也扩展了基于维生素 B6的仿生不对称催化化学。

论文信息：

Asymmetric α−Allylation of Glycinate with Switched Chemoselectivity Enabled by Customized Bifunctional Pyridoxal Catalysts

Jiguo Ma,† Bin Gao,† Guanshui Song, Ruixin Zhang, Qingfang Wang, Zi Ye, Wen-Wen Chen* and Baoguo Zhao*

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202200850