Angew. Chem.：双功能光活性手性配体促进的可见光和镍协同催化的不对称C−O偶联

不对称光氧化还原和过渡金属协同催化已成为对映选择性构建化学键的强大平台。该催化模式将过渡金属催化独特的成键能力与光诱导电子传递或能量转移的广泛适用性相结合，可以解锁传统基态催化无法实现的新型活化模式。通常，这类转化依赖于光催化和金属催化循环之间的电子传递或能量转移过程，常常会遇到两个催化循环之间的兼容性问题。此外，在电子传递或能量转移的过程中也往往发生电子湮灭或能量耗散，导致反应效率不高。为应对这些挑战，能够捕获光能同时促进金属介导的化学键形成与断裂的双功能光活性手性催化剂吸引了广泛关注，这些催化剂不仅能够简化催化体系，而且还能实现更高效的分子内电子传递或能量转移过程。尽管已经有一些相关报道，但双功能光活性手性配体的理性设计仍然充满了未知挑战。

目前，双功能光活性配体的设计多限于非手性体系，而将光吸收单元与优势手性配体的共轭连接以发展新的手性配体仍很少得到探索。考虑到吡啶噁唑啉是不对称过渡金属催化中的优势手性配体，且给体-受体型咔唑取代的二氰基苯衍生物（如4CzIPN）是多种有机反应中的高效光催化剂，作者设想可以将这两种基元结合起来开发新型光活性手性配体。在这种”二合一”设计中，咔唑可以改善配体的光吸收能力，而吡啶噁唑啉配位的手性金属络合物则作为高效的催化中心介导化学键的形成与断裂过程，并控制反应的立体选择性。

图1 研究背景以及本工作的研究设计

另一方面，过渡金属催化的C–O偶联反应对于构建复杂分子具有重要的意义。其中，芳基卤化物与廉价易得羧酸的C–O偶联反应尤其具有挑战性，因为决定速率的还原消除步骤通常由于羧酸盐的低碱性和弱亲核性而较难发生。在此背景下，光催化可以通过生成激发态金属中间体来促进还原消除步骤，从而为这类交叉偶联反应提供了一种高效的策略。自从2017年MacMillan课题组在概念上首次实现了这一过程之后，尽管很多高效的催化体系被开发出来，但该反应的不对称版本仍鲜有报道。

为实现上述目标，刘家旺团队基于前期在轴手性化合物合成及光催化方面的经验（Nat. Commun. 2024, 15, 7248; Angew. Chem. Int. Ed.2025, 64, e202413949; ACS Catal. 2025, 15, 6165; Nat. Commun.2025, 16, 9559; Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 65, e202517629; J. Am. Chem. Soc.2025, 147, 23946），利用前面发展的新型光活性手性配体CzPyox，在无需外加光催化剂的条件下，通过动力学拆分过程实现了可见光驱动镍催化对映选择性杂联芳基三氟甲磺酸酯与羧酸的C–O偶联反应。对照实验表明将光吸收咔唑片段引入吡啶噁唑啉配体显著增强了反应效率，以优异的S值提供了多种阻转异构的杂联芳基酯，并回收了对映体富集的联杂芳基三氟甲磺酸酯原料。机理研究表明反应经历了动力学拆分过程和Ni(0)/Ni(II)/Ni(0)催化循环，配体中的咔唑基团促进了光诱导的还原消除。

首先，基于双功能光活性手性配体设计的概念，作者通过两步反应模块化地合成一系列手性CzPyox配体。随后，这些新型CzPyox配体被应用于镍催化的对映选择性C–O偶联反应中，以消旋联杂芳基三氟甲磺酸酯化合物1a、苯甲酸2a作为模板底物，以Ni(OTf)₂作为催化剂，CzPyox (L3) 为手性配体，N-叔丁基异丙胺为碱，2-甲基四氢呋喃为反应溶剂，于室温下455 nm蓝光照射24小时，即可以46%产率和97% ee得到C–O交叉偶联产物(S)-3aa，而未反应的(R)-1a以50%产率和95% ee回收。作为对照，用Pyox (L1)替换CzPyox (L3)并外加光敏剂4CzIPN提供了48%收率的3aa，但ee降至83%，并形成了大量的氢化副产物，使(R)-1a的回收率降至23%。这些结果凸显了光活性手性配体的优势，并验证了配体设计理念的可行性。

图2 羧酸底物范围考察

在确立最优条件后，作者对底物适用范围进行了系统考察。各种芳基羧酸和伯、仲、叔烷基羧酸底物拓展如图2所示，芳环上带有不同位置和电性的取代基底物均能顺利反应，且保持优异的反应效果。联杂芳环底物拓展如图3所示，除异喹啉骨架外，该反应体系还可高效兼容酞嗪、吡啶和喹唑啉等杂环结构，S值最高大于500。

图3 联杂芳环底物范围的考察

图4 合成应用和动力学拆分过程的实验研究

为了证明该方案的实用性，作者进行了化合物(S)-3aa和(R)-1a的克级规模合成，产率和选择性得以保持。光学纯(R)-1a可以很容易地被氧化为(R)-N-氧化物，之后可通过C–P偶联和还原反应，为手性(R)-QUINAP的合成提供了一种实用方法。为深入理解该动力学拆分反应，作者以rac–5、6和7为底物进行对照实验（图4c），但未检测到相应的C–O偶联产物且原料基本回收，这证明氮原子在动力学拆分过程中起着关键的配位作用，与先前的报道一致。手性识别实验的结果显示匹配的配体(R)-L3给出了85%产率的对映体纯产物(R)-3aa，而不匹配的配体(S)-L3几乎没有生成产物3aa（图4d）。这些结果表明，该C–O偶联反应经历了一个高效的动力学拆分过程，这一结论同样也在动力学监测中得到证实（图4e）。

图5 机理研究

为了进一步研究机理，作者进行了一系列对照实验和机理研究：自由基抑制实验结果排除了自由基物种参与该反应的可能性；”开关灯”实验表明该转化仅在连续光照下进行。为了确定光激发步骤，作者进行了进一步研究。首先，紫外-可见光谱显示，与配体L1相比，新开发的手性配体L3在325 nm和335 nm处显示出两个额外的强吸收带，这可能归因于将Cz片段引入吡啶噁唑啉配体引起的配体内电荷转移。与镍配位后，在380 nm附近出现了一个新的宽吸收带，这可能归因于镍和配体之间的金属-配体电荷转移。此外，观察到吸收延伸到455 nm，使得在蓝光照射下进行所需的可见光诱导催化转化成为可能。循环伏安法表明，连接Cz片段显著降低了还原电位。

为探究反应是遵循光化学引发的Ni(0/II)循环还是Ni(I/III)循环，作者开展了多个控制实验。在没有蓝光照射的情况下，Ni(OTf)₂只会生成痕量产物3aa，主要回收底物1a。在黑暗中向反应中加入Ni(COD)₂和Ni(OTf)₂的混合物（原位生成Ni(I)物种）也观察到类似的结果。这些结果表明，无论反应是由Ni(0)还是Ni(I)物种引发，光照对于保持催化循环都是必不可少的。向含有Ni(II)的反应溶液中加入锌粉作为金属还原剂，得到了3aa和氢化副产物，这凸显了本研究的可见光诱导催化策略相较于传统金属还原剂介导的还原偶联方法的优势。进一步开展的反应动力学研究揭示了反应起始于Ni(0)或Ni(I)物种的差异（图5e）。有趣的是，采用Ni(II)预催化剂（NiCl₂·glyme）时存在诱导期，初始10分钟内无产物生成。与之形成鲜明对比的是，使用Ni(0)预催化剂[Ni(COD)₂]的反应无诱导期，且反应动力学显著快于Ni(II)体系。而通过Ni(0)与Ni(II)的歧化反应产生的Ni(I)体系则表现出中等反应动力学。这些结果表明该反应更可能由Ni(0)物种而非Ni(I)物种引发。为进一步明确Ni(I)物种是否参与反应循环，进行了电子顺磁共振测试（图5f）。Ni(COD)₂与Ni(OTf)₂按1:1混合的体系显示出明显的Ni(I)物种EPR信号，而在相同反应条件下含有Ni(OTf)₂的反应体系经30分钟光照后未检测到EPR信号，初步排除了潜在的Ni(I/III)催化途径。对反应组分进行的循环伏安实验显示：Ni(II)/L3配合物在DMF中相对于饱和甘汞电极于-1.00 V和-1.69 V处出现两个阴极峰（图5g），可分别归属为Ni(II)/Ni(I)与Ni(I)/Ni(0)的还原电位。对比实验表明底物1a的还原电位为-1.82 V，说明Ni(II)催化剂应优先于芳基三氟甲磺酸酯1a被还原。当向镍配合物溶液中加入1a后（图5h），Ni(I)/Ni(0)还原峰显著增强，同时氧化峰（-1.59 V）逐渐消失，揭示了1a与Ni(0)物种易于发生相互作用。基于上述实验结果以及前人报道，作者提出合理的催化反应循环路径（图5i）。由于此前研究表明1a的对映异构体构型稳定且在反应过程中不会相互转化，因此原位生成的手性Ni(0)/L3物种I首先与(S)-1a发生对映选择性氧化加成，生成ArNi(II)L3配合物(S)-II，该中间体可能部分转化为不利构型(R)-II从而产生微量副产物(R)-3。由于高效动力学拆分过程的存在，该氧化加成步骤成为对映选择性决定步骤，仅(S)-1a能进入催化循环。随后配合物(S)-II经配体交换转化为中间体III，其在可见光激发下形成激发态IV。激发态IV通过光诱导还原消除反应生成目标C–O交叉偶联产物，并再生催化剂I。

总之，作者开发了一系列双功能光活性手性配体，通过动力学拆分过程实现了可见光诱导的对映选择性镍催化杂联芳基三氟甲磺酸酯与羧酸的C–O交叉偶联。这种”二合一”设计的配体表现出比单独的手性配体和光敏剂组合更优越的催化性能，突显了双功能光活性手性配体的优势。机理研究支持了一个Ni(0)/Ni(II)/Ni(0)催化循环，其中配体中的Cz基团促进了光诱导的还原消除。这项工作不仅建立了光活性手性配体的设计理念并展示了其在过渡金属催化不对称光化学转化中的优势，还为探索未知的反应途径和机制开辟了新的机会。

上述工作得到国家自然科学基金、化学生物协同物质创制全国重点实验室自主课题、中央高校基本科研业务费和上海交通大学2030计划的资助。上海交大学变革性分子前沿科学中心刘家旺副教授和郑庆舒助理研究员为本文共同通讯作者，上海交通大学变革性分子前沿科学中心2025级博士生薛俊杰为论文第一作者，上海交通大学为第一工作单位。