Angew. Chem. ：双金属Cu/Ru-接力催化实现1,4-非连续手性中心立体发散性精准构建

含多手性中心结构复杂的骨架广泛存在于具有生理活性的天然产物、合成中间体和药物分子中，其相对构型和绝对构型与药物发展和发现密切相关；立体发散性精准构建结构复杂的手性化合物所有光学异构体已成为有机合成化学中极具挑战性的研究领域之一。相较于广泛报导的协同催化，接力催化策略却很少用于立体发散性的合成。目前报导的协同催化体系主要集中于构建1,2-相邻或1,3-非相邻的立体手性中心，而对于极具挑战性的、相距更远的1,4-非相邻立体中心的立体发散性构建却鲜有文献报导。

近年来，借氢催化作为一类兼具原子经济性、步骤经济性和氧化还原经济性的接力催化模式广泛应用于手性醇类化合物的高效合成。接力催化模式通常包含三个连续的过程：1) 脱氢；2) 活性中间体进行反应；3) 氢化。当烯丙基醇作为底物参与此类反应时，其手性诱导模式主要取决于底物本身。烯丙基醇为伯醇时，其手性控制一般发生在第二步。当烯丙基醇为消旋的仲醇时，其手性控制一般发生在第三步。到目前为止，利用不同手性催化剂在第二步和第三步实现连续独立构建手性中心(即一锅法实现立体发散性合成)的接力不对称催化反应模式尚未见文献报道。在前期协同催化研究工作的基础上，武汉大学王春江教授团队利用双金属接力催化策略，结合铜催化不对称Michael加成反应和Ru催化不对称借氢反应，成功实现了1,4-非连续手性中心δ-羟基酯类分子的立体发散性精准可控合成。

在最优的反应条件下，作者分别考察了消旋的烯丙醇和环状亚胺酯的适用范围，结果表明：除烷基取代的亚胺酯和烯丙基醇外，其他底物均有很好的适用性，可以得到优秀的产率和立体选择性。另外，作者选择甘氨酸、丝氨酸和2,3-二氨基丙酸等衍生的环状亚胺酯作为亲核性反应底物，考察了立体发散性构建1,4-非连续立体中心的可能性。实验结果表明：在四种不同催化剂组合下，产物的所有四个光学异构体均以较好的收率和较高的立体选择性得到。

为了进一步证实该立体发散性接力催化方法学的合成价值和实用性，作者在降低催化剂用量的条件下进行了克级规模反应和反应产物一系列合成应用转化。

作者开展了一系列控制实验，对该协同接力催化反应中涉及到的动力学拆分过程及借氢反应机制做了进一步阐释。

论文信息

Stereodivergent Construction of 1,4-Nonadjacent Stereocenters via Hydroalkylation of Racemic Allylic Alcohols Enabled by Copper/Ruthenium Relay Catalysis

Xin Chang, Xiang Cheng, Xue-Tao Liu, Cong Fu, Wei-Yi Wang, Prof. Dr. Chun-Jiang Wang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202206517