Angew. Chem. ：合成敏感的含修饰核糖核酸

各种核糖核酸 (RNA)，比如信使核糖核酸 (mRNA)，转运核糖核酸 (tRNA)，小核仁核糖核酸 (snoRNA)，小核核糖核酸 (snRNA)，和长非编码核糖核酸 (lncRNA)，除了含有标准核糖核苷酸外 (canonical nucleotide)，还包含一百多种修饰核糖核苷酸 (modified nucleotide)。这些修饰核糖核苷酸具有重要的生化功能。比如，在人体内若它们出错，很多疾病就有可能出现。为了研究这些疾病的机理和治疗方法以及很多其他目的包括核糖核酸药物研究，化学合成含有修饰核糖核苷酸的核糖核酸非常重要。然而很多修饰核糖核苷酸在已知的核糖核酸化学合成条件下不稳定。一些具体的例子如图。因为这个原因，尽管有很多以解决这个难题为目的的研究，一个满意的化学合成含有修饰核糖核苷酸的核糖核酸的方法目前还未出现。

图：一些敏感的修饰核糖核苷酸例子。结构中红色部分在标准核糖核酸化学合成方法条件下不稳定。

为了解决这个难题，密歇根理工大学 (Michigan Technological University) 的方世跃和袁亦楠课题团队研究出了一个全新的核糖核酸化学合成方法。该方法使用一种新的硅醚保护基团和固相合成连接子。这种保护基团和连接子可在非常温和条件下裂解。因此总个核糖核酸化学合成过程不需要使用任何剧烈的反应条件。因为这个原因该核糖核酸合成方法有希望能够合成几乎所有已知的含修饰核糖核苷酸的核糖核酸。

为测试该合成方法的可行性和实用性，该团队合成了含有一种叫做ac4C(见图)的修饰核糖核苷酸的核糖核酸。各种分析方法表明他们合成的核糖核酸具有正确的化学结构和很高的纯度。这种核糖核酸很难用已知方法合成。在人体内该修饰核糖核苷酸已被发现与癌症，心血管病，人体衰老，以及许多其他疾病有关。所以此合成技术发现有很大意义。

因为这个新的核糖核酸化学合成方法条件温和，结合生化技术，密歇根理工大学团队正用它合成含ac4C的信使核糖核酸。利用此信使核糖核酸，该团队将研究ac4C对蛋白质生物合成效力的影响。团队更希望其他研究人员能使用这个新的合成方法合成含其它修饰核糖核苷酸的核糖核酸并研究它们的生化作用机理以及利用它们进行核酸药物的研发。

论文信息

Synthesis of Sensitive RNAs Using Fluoride-Cleavable Groups as Linkers and Amino-Group Protection

Alexander Apostle, Manoj Perera, Daniel Middleton, William Wittstock, Rohith Awasthy, Yinan Yuan, Shiyue Fang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202424560