Angew. Chem. ：新型SPINOL路易斯碱催化的N-芳基氨基醌的阻转选择性磺酰化反应合成C-N轴手性含硫化合物

含C-N手性轴的化合物在生物和化学等领域发挥着越来越重要的作用，因此如何高效构建手性C-N轴成为一个重要的研究课题。其中，拥有两个相邻C-N轴的双芳基仲胺类化合物是一类重要的药物骨架，如伊马替尼、比美替尼等。然而这两个相邻的C-N轴易发生外消旋化，导致不对称合成该类化合物极具挑战性(图1a)。Kawabata等人(J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 54−55.)证实将其中一个C-N轴通过分子内氢键作用进行固定，另一个C-N轴的轴向手性就可能得到有效控制。利用该策略的不对称催化反应目前仅有一例报道(J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 2198−2203.)，是在已固定一个C-N轴的底物中引入位阻基团来构筑另一个手性C-N轴 (图1b)。

近日，上海交通大学陈志敏课题组提出一个不同的策略，通过向N-芳基氨基醌类化合物中引入可作为氢键受体的含硫基团，不仅形成分子内N−H···S氢键作用固定一个C-N轴，而且同时实现另一个C-N轴的阻转选择性控制。鉴于N-芳基氨基醌类底物中双C-N轴的高柔性特点，该课题组首次发展了具有刚性结构的新型SPINOL路易斯碱催化剂以实现该反应（图1c）。

图1. N-芳基氨基醌的阻转选择性磺酰化反应的设计思路

作者以N-芳基氨基醌类化合物2a为模板底物对反应条件进行了优化，并确定了以(S)-1i作为催化剂，对甲基苯磺酸(PTSA)作为酸添加剂，在乙腈和甲苯混合溶剂中反应的最优条件。在最优条件下，作者对N-芳基氨基醌类底物和磺酰化试剂的适用范围进行了考察。结果表明，对不同类型的芳胺、苯醌及磺酰化试剂，该反应均能以中等至优良的收率和对映体选择性得到相应产物(图2a)。作者也通过单晶衍射确定了产物的绝对构型，并结合对产物的非共价相互作用(NCI)分析，确定了产物中N−H···S氢键作用的存在，符合前期的设计猜想(图2b)。

图2. 底物拓展示例及产物的单晶衍射与NCI分析

作者进一步通过控制实验及与上海有机所薛小松课题组的合作，对N-芳基氨基醌的阻转选择性磺酰化的反应机理进行了研究。结果表明，催化剂中刚性的SPINOL骨架和芳环上的甲基取代基对反应的阻转选择性控制起到了关键作用。

图3. 反应途径及阻转选择性来源的计算研究

作者还进行了克级反应和产物的衍生化研究。以不同当量的m-CPBA处理2a可以分别获得相应的亚砜7a & 7a′和砜8a。值得一提的是，该反应在转化过程中表现出明显的颜色变化，于是作者测定了底物、产物以及衍生化产物的紫外-可见光吸收光谱，初步探究了这类化合物的光物理性质。

图4. 克级反应和产物的衍生化

综上所述，陈志敏课题组利用一类新型SPINOL路易斯碱催化剂，完成了 N-芳基氨基醌的阻转选择性磺酰化反应，实现了含硫双芳基仲胺类化合物的不对称合成及构建了一类C-N手性轴。

论文信息

Atroposelective Electrophilic Sulfenylation of N-Aryl Aminoquinone Derivatives Catalyzed by Chiral SPINOL-Derived Sulfide

Deng Zhu, Lu Yu, Hui-Yun Luo, Prof. Dr. Xiao-Song Xue, Prof. Dr. Zhi-Min Chen

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202211782