Angew. Chem. ：纳米粒子的精准调控用于识别体内尺寸依赖性

纳米粒子的尺寸不均一使得纳米药物在生产和毒理学评价中通常存在不确定性，阻碍纳米药物临床转化。因此，开发一种精准控制纳米粒子尺寸大小至亚纳米甚至精准原子级别的新方法，对于纳米药物的基础研究和临床转化至关重要。近年来，原子精确的疏水性金纳米团簇（AuNCs）的合成取得了显著进展，然而水溶性AuNCs在合成中仍面临诸多困难，即合成的水溶性AuNCs通常包含由不同尺寸的超小金纳米粒子（AuNPs，d < 3 nm）组成的混合物。然而这些纳米粒子的尺寸不均一性对于精准研究纳米粒子与生物屏障间的相互作用、亚器官的分布和清除效率带来很大的挑战。因此，构建一种简单，高效的合成方法，在亚纳米尺度精准控制纳米粒子尺寸，有助于进一步揭示尺寸依赖的纳米-生物间的相互作用，并将进一步推动亚纳米尺度下纳米药物的体内转运和毒理学研究，促进纳米药物向临床转化。

近日，华南理工大学刘锦斌教授提出了一种Mn²⁺诱导的尺寸梯度沉淀法在不破坏AuNPs原有性质的情况下对纳米粒子在亚纳米尺度下进行了精准分离和纯化，揭示了AuNPs在亚纳米尺度的尺寸控制可以精准调控纳米粒子在亚器官水平的分布和清除。

图1. Mn²⁺诱导的超小AuNPs的梯度分离

在该研究中，作者首先在3-巯基-1-丙磺酸钠（MPS）稳定的AuNPs中引入不同浓度的Mn²⁺，在最佳的pH条件下（pH 8.8–9.0），Mn²⁺能够优先诱导大尺寸的AuNPs聚集，实现对AuNPs的梯度分离（图1）。随后，作者在金属前驱体（HAuCl₄）中引入痕量的Mn²⁺（微摩尔级），可快速（<1 h）原位合成出高纯度的Au₂₅MPS₁₈。通过对Mn²⁺引入量的调节，可在亚纳米尺度实现对AuNPs尺寸的精准控制（图2）。

图2. Mn²⁺介导的原位合成Au₂₅MPS₁₈

进一步的研究发现，在Mn²⁺诱导的AuNPs的梯度分离中起作用的是[Mn(OH)]⁺而不是Mn²⁺或Mn(OH)₂。[Mn(OH)]⁺在氢键和配位作用的协同下，能够诱导大尺寸的AuNPs优先形成纳米聚集体，从而实现梯度分离。而在原位合成中，Mn²⁺在NaBH₄的作用下形成了金属锰纳米颗粒（Mn(0)@[Mn(OH)]⁺），其表面具有更多的结合位点，在微量Mn²⁺的情况下，可将尺寸分离提高到原子精确水平（图3）。

图3. Mn²⁺诱导的AuNPs聚集

图4. 超小金纳米粒子精准尺寸依赖的亚器官分布

最后作者利用Mn²⁺介导的原位合成策略将AuNPs的尺寸差异精确控制在亚纳米尺度（约0.5 nm），在小鼠体内实验发现，AuNPs即使在亚纳米尺度的差异会造成其在肝脏、脾脏中的分布显著性不同。原子精准Au₂₅MPS₁₈更易逃脱Kupffer细胞和脾巨噬细胞吞噬，具有较低的体内滞留，更快的清除速率和更低的纳米毒性。

论文信息

Manganese(II)-Guided Separation in the Sub-Nanometer Regime for Precise Identification of In Vivo Size Dependence

Wei Cai, Yue Tan, Kui He, Bing Tang, Prof. Jinbin Liu

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202214720