芳香型聚酮化合物是药物发现的重要来源。在细菌中，以阿霉素、四环素为代表，芳香型聚酮化合物主要由二型聚酮合酶合成，因此，针对生物合成关键酶的基因挖掘策略成为了芳香型聚酮发现的有效方法。然而，虽然快速发展的基因组测序和基因挖掘方法提高了新分子的发现效率，人们仍然无法清晰地认知芳香型聚酮的全球分子数量和潜在的结构多样性，无法回答 “我们是否已经得到了所有主要聚酮类型”和“还有多少聚酮分子没有被发现”等重要问题。基于此，西湖大学张骊駻课题组采取泛基因组大数据策略，分析了细菌来源芳香型聚酮的分子进化过程以及结构多样性，首次提供了芳香型聚酮天然产物的全球蓝图。
图1. 已知芳香聚酮生物合成关键酶CLF的进化分析与结构对应关系
首先，作者关注到芳香型聚酮分子生物合成途径中的重要蛋白CLF，通过比对167个已表征基因簇，发现了此蛋白氨基酸序列不仅能预测其生物合成产物的化学类别，还可以分辨产物的分子唯一性。随后作者从公共基因组数据库中提取了3254个芳香型聚酮生物合成基因簇，构建了其生物合成关键酶的全球系统进化树。基于关键酶的序列和产物分子的结构对应关系，进一步分析了芳香聚酮的全球丰度、分布和结构多样性。结果表明，放线菌中非链霉菌属在挖掘新型芳香聚酮方面具有丰富的潜力，并且利用外推法预估了自然界的总芳香型聚酮分子数量。此外，大数据进化分析揭示了此类化合物和放线菌门细菌的胞子产生能有密切相关，揭示了天然产物在生态中的重要潜在功能。
图2. 细菌来源芳香型聚酮天然产物的生物合成酶全球蓝图
最后，利用芳香型聚酮全球蓝图，作者从两个菌株中鉴定出多种新型芳香聚酮分子。在菌株Streptacidiphilus oryzae中分离得到了带有新颖骨架的萘吡喃类化合物oryzanaphthopyrans (1-3)及其潜在的生物合成中间体oryzanthrones (4-7)。同样，在菌株Streptomyces yangliensis 中得到了新化合物WS-5995 D。除此之外，根据生物信息学分析和实验结果，作者还对二者的生物合成途径提出了初步假设。
图3.新颖芳香聚酮分子oryzanaphthopyran的发现
综上所述，作者通过泛基因组大数据分析，揭示了芳香聚酮的全球分子蓝图，并将其应用于基因挖掘，获得了结构新颖的芳香聚酮化合物。基于生物信息学分析，该工作给予了细菌来源芳香聚酮化合物的量化和综合视野，从而促进未来对细菌中芳香聚酮的全面探索和开发。
论文信息Investigation of the Molecular Landscape of Bacterial Aromatic Polyketides by Global Analysis of Type II Polyketide Synthases
Shanchong Chen,Dr. Chi Zhang,Prof. Dr. Lihan Zhang
