Angew. Chem. ：自组装短肽选择性激活内质网自噬并增强抗肿瘤免疫治疗

内质网（ER）是细胞内蛋白质折叠与钙离子存储的重要枢纽，维持其稳态对细胞生存至关重要。近年来，研究发现ER-phagy在癌细胞的发生、侵袭及耐药性中扮演关键角色。然而，目前多数诱导ER-phagy的方法缺乏特异性，会导致其他亚细胞器也发生自噬。因此，开发能够特异性触发ER-phagy的分子，不仅有助于解析ER-phagy过程中的具体分子机制，还可能带来全新的肿瘤治疗策略。

近日，南京大学郭子建院士、何卫江教授和陈韵聪教授团队开发了一类能够精准触发内质网自噬（ER-phagy）并诱导肿瘤细胞焦亡（pyroptosis）激活免疫响应的短肽分子（D-FFxFFs），为抗肿瘤免疫治疗提供了新的思路。该团队设计了一类稳定的短肽D-FFxFFs，这些短肽选择性在内质网中累积并自组装成纳米颗粒，这些聚集体可以模拟错误折叠蛋白并显著上调了多种特异性ER-phagy受体蛋白（FAM134B、SEC62、RTN3L等）。有意思的是，这些短肽在诱导ER-phagy的过程中不会引发其他亚细胞器的自噬反应，表现出极高的选择性。

此外，该团队发现D-FFxFFs介导的ER-phagy还诱导细胞发生高度促炎型的程序性细胞死亡模式——焦亡。研究表明，短肽引发的持续性ER-phagy导致ER内钙离子释放，进而触发线粒体钙超载及活性氧（ROS）积累，最终通过NLRP3-GSDMD信号通路激活焦亡。这一过程不仅直接杀死肿瘤细胞，还通过释放炎症因子（IL-1β、IL-18等）激活强烈的免疫反应，对抗肿瘤生长。在小鼠乳腺癌模型中，短肽展现出明显的抗肿瘤效果。处理后肿瘤组织内浸润的CD8+T细胞及CD4+T细胞比例显著增加，同时树突状细胞（DCs）的成熟度也明显提升，表明这一策略能够有效增强机体的抗肿瘤免疫反应。短肽对正常组织无明显毒性，展现出其良好的生物安全性。

该研究提出了一种结合ER-phagy与焦亡的全新抗肿瘤策略，不仅为探索ER-phagy的生物学功能提供了强有力的工具，也为未来肿瘤免疫治疗开辟了新的可能性。随着该策略在更广泛癌症模型中的验证，短肽诱导的ER-phagy-焦亡联动机制有望成为下一代精准抗肿瘤疗法的重要突破口。

论文信息

Self-Assembly of Short Peptides Activates Specific ER-Phagy and Induces Pyroptosis for Enhanced Tumor Immunotherapy

Yunhua Zhang, Chengyuan Qian, Chengyan Chu, Xiu-Zhi Yang, Yanping Wu, Linxiang Cai, Shankun Yao, Weijiang He, Zijian Guo, Yuncong Chen

文章的第一作者是南京大学化学化工学院的博士生张云华

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202422874