Angew. Chem. ：钴催化α,β-二氘代α-氨基酸的不对称合成

氘（deuterium）是氢（H）的一种稳定同位素，也称为重氢，元素符号为D或²H。药物分子的代谢位点引入氘原子，能减缓甚至阻止C-D键断裂、改变药物代谢速率或代谢毒性、减少有毒代谢产物、提高代谢稳定性、延长生物半衰期，从而提高药物的安全性、疗效和耐受性。因此，药物分子的氘标记被认为是一种简单且极其有效的药物研发策略，相关合成方法研究亦逐渐成为新药研发的热门领域。

近日，西南大学药学院秦绪荣教授课题组和北京大学深圳研究院周建荣研究员课题组合作，成功实现了钴催化的2-氨基丙烯酸酯的不对称氘化反应，构筑了一系列重要的非天然α,β-二氘代的α-氨基酸衍生物。该体系具有很好的产率、对映选择性、氘标记率以及广泛的底物范围。该策略以廉价、安全的氘代甲醇作为氘源，取代了价格昂贵且危险的高压氘气（图1）。

图1 钴催化的2-氨基丙烯酸酯的不对称氘化反应

此外，作者将其应用一系列醇类药物及天然产物的后期氘标记修饰（图2）。结果显示，药物及天然产物分子的不饱和键和和手性中心对该氘标记方法不产生影响，所有底物均能以高产率、高对映选择性或非对映选择性以及高氘代率得到相应的氘化产物。对照实验（(S,S)-QuinoxP*作为配体）结果显示，配体的立体构型对新手性中心的立体选择性控制起到决定性作用。

图2 醇类药物分子或天然产物的脱氢氨基酸酯底物范围

值得一提的是，作者进行了一系列氘代药物合成应用探索（图3）。4a经DIBAL-H还原可以得到(R)-7a，它是nostocyclopeptide A2-d₂的合成前体；4a经水解后与多聚甲醛缩合可以得到氘代四氢异喹啉(R)-7b，它是氘代蛋白酶体抑制剂的合成前体；ent-4a经水解后与吡嗪-2-羧酸缩合可以得到7d，它是氘代硼替佐米的合成前体；7c通过缩合和酯水解能被转化为降糖药物氘代那格列奈7e；4a经LiBH₄还原可以得到(R)-7f，它可继续被转化为治疗成人发作性睡病药物Solriamfetol-d₂。另外，以3z为底物在标准条件下进行不对称氘化可以得到(S)-7h，后者经酸水解可以得到抗帕金森病药物L-DOPA-d₂。

图3 合成应用探索

论文信息

Cobalt-Catalyzed Asymmetric Deuteration of α-Amidoacrylates for Stereoselective Synthesis of α,β-Dideuterated α-Amino Acids

Aibo Li, Xinjian Song, Prof. Dr. Qiao Ren, Peiwang Bao, Xinyu Long, Fuli Huang, Prof. Dr. Lvjiang Yuan, Prof. Dr. Jianrong Steve Zhou, Prof. Dr. Xurong Qin

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202301091