Angew. Chem. ：镍催化芳香内酯的羰基-硼醇交换的骨架编辑

生物电子等排体替换能够优化药物分子的结构性质（如活性、稳定性和选择性），是药物发现中的重要策略。然而，传统的生物电子等排体制备通常需要繁琐的多步合成，限制了其在药物研发中的广泛应用。近日，西北大学鲁鸿副教授/魏颢教授团队基于过渡金属催化脱羰反应，提出一种“脱羰—替换”的生物电子等排体合成策略，通过一步反应实现了内酯向环状半硼酸等排体的快速转化。研究团队通过反应条件的系统优化和控制实验研究，揭示了配体在促进羰基脱除和抑制脱羰后环状金属中间体直接还原消除的关键作用，有效避免了羰基的重新插入和还原消除与硼化反应的竞争（图1）。

图1. 反应的设计

在最优条件下，该团队对底物的适用范围进行了考察。结果表明，反应对于香豆素、异香豆素以及具有不同杂环结构的稠环内酯都能得到较好的结果，并且对酰胺、酯、砜、三氟甲基、硅醚、叔胺和缩醛等多种官能团均表现出良好的耐受性（图2）。

图2. 底物适用性研究

研究团队还成功将该方法应用于Bergapten、Angelicin、Xanthyletin、Urolithin A、Coumestrol等多种活性分子骨架的改造。合成应用研究表明，该方法所得的环状半硼酸产物可以进一步衍生化为多种有价值的骨架结构，包括通过氧化反应得到联苯二酚类化合物、通过氮原子插入反应构建含氮杂环等。此外，通过该方法与钯促进的羰基化反应的结合，可以实现内酯分子中羰基碳原子的¹³C标记，解决了传统同位素标记方法需要从标记原料开始合成的难题（图3）。这些转化不仅丰富了结构多样性，还为药物分子的结构优化提供了更多可能性。

图3. 合成应用研究

综上所述，鲁鸿副教授/魏颢教授团队发展了一种镍催化直接将芳香内酯转化为环状半硼酸生物电子等排体的“脱羰—替换”的骨架编辑策略，高效实现了天然产物和生物活性分子骨架的快速转化，为具有复杂结构环状半硼酸的快速合成提供了新的途径。

论文信息

Direct Conversion of Aromatic Lactones into Bioisosteres by Carbonyl-to-Boranol Exchange

Yu Zhang, Hong Lu, Jie Chang, Peng-Fei Xu, Hang Li, Yuan Jin, Hao Wei

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202500921