近日,来自香港大学的李学臣教授团队,通过多肽主链骨架扭结策略,开发了一种全新的二肽试剂NBDs (N,O-Benzylidene Acetal Dipeptides), 可以作为“困难多肽”的通用解决方案,实现“困难多肽”的高效高品质化学合成。

在本文中,作者首先对二肽试剂NBDs进行了NMR研究,证实了这一试剂的立体结构高度扭曲,符合猜测。进一步,测试了NBDs 的底物范围,发现其适应除脯氨酸外的其余所有19种天然氨基酸,并且,该试剂合成简单,可以轻易实现一锅法,亚公斤级(100 g)合成。
在此基础上,作者将NBDs应用在极具挑战的困难短肽的合成上。与常规的SPPS相比,NBD-SPPS显示出非常优越的效果。在具有β折叠的免疫检查点蛋白序列的合成中,例如PD-1和PD-L1,NBD-SPPS 可以高质量高产率的合成相应的“困难多肽”,而常规SPPS则面临严重的氨基酸缺失,产物和杂质无法分离等难题。
在中等长度的“困难多肽”中,NBD-SPPS 同样展示出了强大的防止多肽聚集截断的能力,比如,在多肽荷尔蒙Amylin胰淀素的合成中,NBD-SPPS能够提供高纯度的产物,而常规SPPS由于严重的氨基酸丢失问题,甚至无法找到相应产物。进一步,作者使用NBD-SPPS实现了用于治疗新冠肺炎引起的急性呼吸窘迫综合征的多肽药物Aviptadil的克级规模生产,提示NBDs在多肽药物的工业生产中具有强大的潜力。


Dr. Hongxiang Wu, Dr. Zhenquan Sun, Prof. Dr. Xuechen Li
文章的第一作者是香港大学的博士后吴鸿翔,第二作者是香港大学的博士后孙振铨,通讯作者是香港大学李学臣教授。
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202310624