Angew. Chem. ：Siglec-15核酸适体介导的免疫检查点抑制新疗法

最近，著名免疫学家陈列平教授等人鉴定了一种新的免疫检查点——唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-15 (Siglec-15)，它可以作为抗原特异性T细胞反应的免疫抑制因子，在癌细胞和肿瘤相关巨噬细胞中广泛上调。它与程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的表达互斥，这意味着它们可能通过不同的机制介导免疫抑制，因此，针对Siglec-15的阻断治疗可能对PD-1/PD-L1疗法耐药或低效的癌症患者有效。

图1. 肿瘤微环境中Siglec-15信号通路和基于适体的免疫检查点阻断治疗示意图。

近日，厦门大学化学化工学院的宋彦龄教授团队发表了一篇适体介导的免疫检查点阻断（Ap-ICB）研究引起了广泛关注。该团队在此项研究中开发了一种针对Siglec-15的新型免疫治疗策略，展示其在癌症治疗中的潜力（图1）。首先，通过定向进化策略，成功筛选获得了一条针对Siglec-15的高亲和力的DNA 适体WXY3。WXY3适体对人源、鼠源Siglec-15蛋白及Siglec-15阳性细胞的结合解离常数均达到那摩尔级；而且能特异性识别区分Siglec-15阳性及阴性细胞、非小细胞肺癌组织及正常组织。在体外实验中，WXY3适配体能够解除Siglec-15对T细胞的抑制作用，恢复T细胞的活性和增殖能力。更令人振奋的是，在小鼠模型中，WXY3适配体不仅显著抑制了肿瘤生长，还有效阻止了肿瘤的远端转移，显示出强大的抗肿瘤效果（图2）。

图2. Siglec-15适体治疗能抑制4T1荷瘤小鼠肿瘤生长。

为了进一步提高治疗效果，研究团队还开发了基于WXY3适体的球形核酸（Ap-SNA）。这种结构通过多价结合和空间阻碍，进一步增强了对Siglec-15的阻断效果，显示出比单一适体更强的抗肿瘤活性（图3）。

图3. Ap-SNA对4T1荷瘤小鼠模型的抗肿瘤作用。

论文信息

Aptamer-Assisted Blockade of the Immune Suppressor Sialic Acid-Binding Immunoglobulin-Like Lectin-15 for Cancer Immunotherapy

Qiuyue Wu, Xinyu Wei, Fude Chen, Mengjiao Huang, Suhui Zhang, Lin Zhu, Leiji Zhou, Chaoyong Yang, Yanling Song

论文共同第一作者是厦门大学化学化工学院的博后吴秋月博士和硕士研究生魏心语（已毕业），通讯作者是厦门大学化学化工学院的宋彦龄教授。

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202312609