Chem. Eur. J. ：光诱导原位生成Brønsted酸催化吲哚的傅-克烷基化反应

Brønsted酸是一类广泛存在于生物体、自然界的重要物质，也是催化化学反应的催化剂，可催化酯化反应、水解反应、环加成反应和Friedel-Crafts反应等。Brønsted酸具有很高的催化效率，但因其具有腐蚀性，且会产生酸雨和空气污染，在使用和储存方面具有局限性和缺陷。因此，避免直接使用Brønsted酸，开发新的策略或者替代试剂具有重要的研究意义及应用价值。

最近，贵州大学精细化工研究开发中心李停停课题组通过光诱导全氟烷基碘化物与吲哚分子之间原位生成Brønsted酸，实现了吲哚C2的烷基化反应。

图1. 由C₄F₉I和吲哚原位生成质子的催化反应

作者采用3-甲基吲哚1a与1,1-二苯乙烯2a作为反应物，通过对反应条件的筛选，发现以C4F9I为引发剂，蓝光为光源，乙腈为溶剂反应9 h能够以优异收率获得产物。确定了最优条件后，作者对底物的耐受性进行了考察。结果表明在吲哚的苯环上引入甲基、卤素、甲氧基等取代基以及将吲哚C3-甲基换为其他基团均具有良好的反应性。此外，在烯烃的芳环上引入甲基、苯基、甲氧基、卤素等基团反应均能顺利进行，且对萘、噻吩、烷基以及多取代的基团均具有很好的适用性（图2）。

图2. 反应的普适性考察

在上述工作的基础上，作者对反应的机理进行了初步的研究。作者通过对反应条件的调整发现质子和碘离子对产物3a的形成都是至关重要的（图3a）。之后再通过氘代实验证明了质子的来源（图3b）及对其他取代的吲哚进行了研究（图3c）。另外，作者还通过光照时间对反应速率的变化进行了研究，结果表明光诱导自由基过程可以加速质子的生成，吲哚1a与C₄F₉I之间的SET反应可能是Friedel-Crafts反应的决速步（图3d）。

图3. 机理研究的控制实验

根据控制实验结果及DFT计算，作者提出了该反应的可能机理。吲哚1a在光照下与C₄F₉I反应生成•C₄F₉、I-和吲哚自由基阳离子9。9通过去质子化过程得到吲哚自由基10和H⁺，H⁺进一步与烯烃2a加成得到叔碳阳离子12，12与吲哚1a反应生成阳离子中间体13。13经质子转移或去质子化过程得到最终产物3a，再释放质子完成该催化循环（图4）。

图4. 反应过程的可能反应机理和DFT计算

贵州大学精细化工研究开发中心李停停课题组采用“光诱导全氟烷基碘化物和吲哚分子之间原位生成Brønsted酸”的策略实现了吲哚的C2烷基化反应。该反应条件温和，避免了直接使用具有强酸性的Brønsted酸，为合成吲哚类衍生物提供了一种新的思路。

论文信息

Photo-Induced In Situ Generation of Brønsted Acid for Catalytic Friedel–Crafts Alkylation of Indoles

Xuling Pan, Wei Wang, Xiuhui Gao, Gefei Hao, Prof. Dr. Tingting Li

Chemistry – A European Journal

DOI: 10.1002/chem.202203876