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Chem. Eur. J. :海洋脂多糖Axinelloside A全保护十二糖骨架的合成2024-04-12
2005年,日本科学家从海绵Axinella infundibula中分离得到一种高度硫酸化的脂多糖,命名为Axinelloside A。海洋脂多糖Axinelloside A的化学结构高度复杂,分子量接近五千,具有十二糖分叉结构,以十根连续1,2-cis糖苷键和一根1,2-trans糖苷键连接。最让人印象深刻的是该分子的修饰模式,包括高达十九个硫酸根基团,以及三条不饱和脂肪酸长链和一条β-羟基脂肪酸长链。生物活性测试表明,Axinelloside A对人端粒酶具有优秀的抑制作用,IC50值为2.0 μg/mL (0.4 μM)。

Axinelloside A的复杂结构和生物活性吸引了合成科学家们的注意。2016至2017年,美国科罗拉多大学Walczak小组报道了其主链末端的半乳糖单元和鲨肌醇单元的合成。2022年,四川大学杨劲松课题组报道了其非还原端六糖片段的合成。近日,中国科学院上海有机化学研究所俞飚研究员团队报道了该分子全保护十二糖骨架的汇聚式合成。

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考虑到骨架构建后的修饰基团的引入,合理的保护基设计十分重要。团队设想,(1)以乙酰基保护硫酸化位点,(2)以硅基类型保护基保护裸露羟基位点,(3)以苄基保护不饱和长链脂肪酸位点,(4)以烯丙基保护β-羟基脂肪酸位点。这些保护基相互正交,可以为后续修饰基团引入或保护基调整提供方便。同时,团队计划利用直立酰基保护基的远程参与作用,或者直立大体积硅基保护基的立体位阻作用,来控制1,2-cis糖苷键的立体化学。

接下来,团队对Axinelloside A进行了逆合成分析。首先,作者考虑到分子正中的α(1->6)连接位阻较小,于是将骨架切分为非还原端和还原端两个六糖片段。对于分叉的非还原端六糖片段,考虑到岩藻糖的高反应性,作者将之进一步切分为两个三糖片段。对于包含鲨肌醇的非还原端六糖片段,作者设计了一条[2+2+2]组装路线,以节约鲨肌醇的同时充分利用岩藻糖的反应性。

最终,作者以400 mg的规模分别合成了两个六糖片段,并采用俞氏糖苷化反应将它们高效组装为全长的十二糖骨架。该工作综合利用了多种高效糖苷化方法和糖苷键立体化学控制手段,展示了化学合成在复杂糖链的规模化精准制备方面的能力,将推动Axinelloside A和其他复杂糖类活性分子的合成研究。

文信息

Convergent Synthesis of the Nonreducing Hexasaccharide Fragment and the Dodecasaccharide Scaffold of Marine Lipopolysaccharide Axinelloside A

Dr. Changgen Zeng, Dr. Haoliang Zhang, Dr. Dapeng Zhu, Prof. Biao Yu

Chemistry – A European Journal 

DOI: 10.1002/chem.202400075

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