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Chem. Eur. J. :钯催α-氟-β-酮酯不对称烯丙基烷基化实现高对映选择性的3-氟哌啶合成2022-09-05
哌啶是有机化学中代表最广泛的一类分子。氟代哌啶因其具有改善化合物特性(例如ADME和hERG 敏感性)的能力而成为药物开发的特权结构。3-氟化哌啶已成为小分子药物中的常见基序,代表了MK-0731和Riselenemdaz等化合物的核心片段。通常在药物设计程序中,3-氟哌啶是手性的。但是,目前通过立体化学控制获得氟化哌啶的方法是有限的,并且通常会产生大量的副产物且原子利用率低。作者报告了一种高度对映选择性的3-氟哌啶设计路线,该路线通过使用易于获得的钯催化剂体系和a-氟-b-酮酯(一种方便且廉价的氟原子来源)来解决这些限制。

先前关于对映选择性钯催化的α-氟-β-酮酯脱羧烯丙基烷基化的报道仅限于环状体系。线性底物的对映选择性非常低,因此作者决定尝试揭示可以解决这一限制的条件。反应优化和催化剂筛选表明,Trost配体系列可以促进α-氟-β-酮酯 的烯丙基化反应,具有高对映控制。此外,作者开发了一个解释立体控制起源的模型,该模型为立体控制的丙烯酸酮酯烯丙基化策略提供了新的见解,如前所述,这是一类非常具有挑战性的不对称烯丙基烷基化底物。在这个模型中,作者提出与无环底物相关的低立体控制不是由于E/Z烯醇混合物的存在,而是它们各自的 s-cis/trans 构象。在此模型的基础上,作者设计了叔丁基酮酯,其对映选择性比带有较小酯基的那些具有更高的对映选择性。最后,该方法可以轻松制备有用的 3-氟哌啶中间体,作者证明这些系统可以进行一系列功能化反应,从而为发现生物活性化合物提供新的构建模块。

 

 

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文信息

Development of an Enantioselective Allylic Alkylation of Acyclic α-Fluoro-β-ketoesters for Asymmetric Synthesis of 3-Fluoropiperidines

Jiaxin Han, Dr. Larry Hoteite, Prof. Dr. Joseph P. A. Harrity

Chemistry – A European Journal

DOI: 10.1002/chem.202201595