EurJOC：锌介导的非活化三级烷基草酸酯与异氰酸酯的还原加成反应

本文提出了一种简便高效的方法，用于合成具有大位阻季碳中心的6-叔烷基化菲啶类化合物。在锌介导的还原条件下使用一系列具有富电子和缺电子芳基异氰化合物捕获叔烷基自由基，该反应条件温和且易于操作，并能以良好至优异的产率获得相应的含季碳中心产物。其中，由自然界广泛存在的叔烷基醇衍生化得到的叔烷基草酸酯首次被用作异氰酸酯烷基化环化的自由基前体。

图1. 烷基自由基参与的异氰酸酯环化加成反应

众所周知，菲啶及相关衍生物是众多药物或天然产物的重要结构和组成部分，具有潜在的生物活性。例如，血根碱（Sanguinarine，图1-1，左）属于苯并菲啶类生物碱，是从美洲血根草（Sanguinaria Canadensis）提取的一种阳离子抗菌剂。临床研究结果表明，血根碱对口腔中大多数细菌有抑菌和杀菌作用，并有干扰细菌粘附于刚形成的牙膜上的作用。此外，源自天然产物Bocconia pearcei的6-烷基苯并菲啶生物碱（图1-1，右），也显示出优异的体外利什曼杀灭活性。

在过去的几十年中，菲啶类衍生物的构建取得了广泛的进展。值得一提的是，利用异氰酸酯的分子间自由基环加成策略构建6-取代菲啶的方法，由于其具有良好的级联自由基受体而受到了广泛的关注。其中，烷基自由基更具活性，这包括由烷基硼化物、烷基卤化物、烷基 N-羟基邻苯二甲酰亚胺 (NHP) 酯、烷基吡啶鎓盐等前体经单电子转移 (SET) 过程产生的相应烷基自由基（图1-2）。然而，未活化的烷基醇及其衍生物尤其是叔醇，由于其高还原电位和空间位阻等影响，使得其很难参与相关反应。

2018年，上海大学龚和贵教授课题组首次报道了一种Zn/MgCl₂介导、镍促进的新型C-O键断裂策略，该策略能使简便易得的草酸二烷基酯发生C-O键均裂生成叔烷基自由基中间体。鉴于自由基环化反应在合成有价值的化合物中的重要性，我们探索利用该策略将烷基醇及其衍生物作为新的自由基前体引入异氰酸酯的环化反应中。通过一系列的条件筛选实验，我们最终确定了该反应的标准反应条件，并考察了底物适应性（图2）。

图2. 非活化三级烷基草酸酯与异氰酸酯的还原加成反应

此外，通过异氰酸酯1b与草酸酯1c的放大反应，证明了该反应体系的相对稳健性和实用性（图3a）。为了阐明该反应的潜在机制，我们还进行了一系列对照实验。首先，将自由基阻聚剂（TEMPO）添加到1b和1d的反应中（图2b），反应结束后并没有检测到产物6。通过LC-MS进一步分析确定了TEMPO捕获的产物，表明该反应中确实生成了烷基自由基中间体。此外，当在有氧条件下时，反应不能发生。最后，竞争性实验结果表明当异氰酸酯芳环上存在供电子基团时，可以达到稳定芳环LUMO的效果。

图3. 放大反应及自由基验证实验

结合机理实验结果以及龚和贵教授已报道的研究结论，我们提出了一种可能的反应机制：首先，叔烷基草酸酯被Zn或低价Ni通过单电子还原产生叔烷基自由基中间体A，随后A与异氰化合物1b发生加成反应产生亚氨基自由基中间体B，B再经历分子内环化形成中间体C，最后C失去氢自由基后得到6-叔烷基菲啶产物（图4）。

图4. 反应可能涉及的机理

总之，我们发展了一种高效地异氰酸酯与叔烷基草酸酯的还原加成反应，利用该策略制备得到了一系列结构多样化的6-叔烷基菲啶类化合物。该反应条件温和且易于操作，展现出较为优异的官能团耐受性和广泛的底物适应性。此外，这项工作可能为合成结构新颖的具有菲啶骨架的药物分子提供了一种新的简便途径。

论文信息

Zn-Mediated Reductive Addition of Isocyanides with Unactivated Tertiary Alkyl Oxalates

Huan Xiang, Zhengkai Yu, Prof. Tian Xie, Prof. Xiang-Yang Ye, Prof. Yang Ye

European Journal of Organic Chemistry

DOI: 10.1002/ejoc.202200937