EurJOC: KOH+BrCH2SO2F：一种新型的、可水洗纯化的反应体系在酰胺键构建中的应用研究

酰胺键是多肽、蛋白质等重要生物分子的基本结构单元，同时其还广泛地存在于众多药物分子、高分子材料和其他精细化工产品中。据报道，在药物分子的合成反应中，酰胺化反应所占据的比例高达16%。鉴于酰胺键的普遍性和重要性，探索新型的构建酰胺键的方法一直是有机化学领域的一个研究热点。

通过廉价易得的羧酸和胺的脱水缩合反应生成酰胺是最直接和最经济的途径。因此，一些常见的偶联试剂如PyBop、HBTU、HATU、DEPBT等已经被开发用于活化羧酸，从而促进酰胺的合成。然而，这些现有的偶联试剂普遍存在原子利用率偏低、反应后不易除去的缺陷，并且它们在反应中往往需要搭配大量的有机碱一起使用，极大地增加了产物分离纯化的难度。因此，寻找一种高反应活性且容易除去的新型偶联试剂已经成为了化学合成中的一个充满挑战性的科研难题。

武汉理工大学秦华利教授课题组基于前期工作硫酰氟（SO₂F₂）气体介导的室温下实现羧酸与胺的偶联反应（Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 4087），近来又开发了一种“KOH+BrCH₂SO₂F”可水洗纯化的偶联体系用于羧酸和胺的脱水缩合反应，以实现酰胺与及肽类化合物的高效合成。相比于硫酰氟气体来说，这种从简单易得的二溴化碳衍生的化合物溴甲基磺酰氟（BrCH₂SO₂F）在常温常压下是液体，在反应的操作过程中更加便捷。再者，过量的BrCH₂SO₂F通过氢氧化钠水溶液洗涤就能除去，并可以循环再生，这使得反应的纯化过程变得非常简便。此外，该反应使用无机碱氢氧化钾，与有机碱相比，不仅减少了反应过程中有机废弃物的产生，而且氢氧化钾以及其反应后产生的副产物也能够通过水洗除去，降低了产物的提纯难度，使得该反应体系更加符合绿色化学的要求。

通过对反应条件进行详细地筛选，作者最终确定了该反应的最佳反应条件。随后，作者对具有不同结构的羧酸以及胺类底物的适用范围进行了考察。研究结果表明，各种类型的芳香胺、脂肪胺、芳香羧酸以及脂肪羧酸都表现出了很好的反应活性，均能够以中等至优异的收率（53%-99%）得到相应的酰胺产物。此外，该反应体系还可用于药物分子（布洛芬）结构的修饰、生物活性分子（啶酰菌胺）的构建、氨基酸衍生物以及二肽的合成。值得一提的是，光学纯的氨基酸底物通过该体系也能以高于90%的ee值被转化成相应的酰胺产物。

通过对十个克级规模反应的考察，作者发现其产率与毫克级规模的反应差别不大，并且只需要通过简单的水洗处理就可以得到液相纯度高于99%的酰胺产物。这说明了该方法具有很好的实用性。

该研究工作表明，“KOH+BrCH₂SO₂F”参与的羧酸和胺的偶联反应体系具有反应产率优异、底物适用范围广、后处理纯化方便等一系列优势。此外，通过对现有药物分子的修饰、生物活性分子和肽类化合物的合成，充分证明了该酰胺化反应体系在药物化学、多肽合成、蛋白质化学等相关研究领域中具有光明的应用前景。

论文信息

Discovery of KOH/BrCH₂SO₂F as Water-Removable System for Clean, Mild and Robust Synthesis of Amides and Peptides

Qi-Xin Wu, Tao Shu, Wan-Yin Fang, Prof. Hua-Li Qin

通讯作者为武汉理工大学秦华利教授，第一作者为武汉理工大学硕士研究生吴启新和武汉理工大学讲师舒涛。

European Journal of Organic Chemistry

DOI: 10.1002/ejoc.202200719