介绍一篇刚刚发表在JACS上的文章，题目为A Versatile Bioorthogonal Theranostic Platform Enables Relay Activation of Tumor Cell Imaging and Targeted Protein Degradation。通讯作者是来自上海药物所的张翾研究员、陈奕研究员和张秋萌副研究员，他们主要关注新一代蛋白靶向降解药物的开发和抗肿瘤药物的基础研究。

靶向蛋白降解技术显示出对传统“不可成药”靶点进行干预的潜力。然而，系统性给药所带来的“在靶点但脱组织”毒性问题，限制了其在临床中的广泛应用。针对这一挑战，本文作者设计了一种名为XZ2223的双功能前体分子。该分子具有谷胱甘肽响应性，可在肿瘤细胞内高浓度的谷胱甘肽环境中发生断裂，释放出近红外荧光报告基团用于细胞成像，同时暴露出具有生物正交反应活性的四嗪基团。

释放出的四嗪可进一步激活另一类经过反式环辛烯修饰的前体药物——例如基于CRBNE3连接酶的分子胶降解剂前药Pro-CC-885和PROTAC前药Pro-dBET6，从而分别在肿瘤细胞内诱导GSPT1和BET家族蛋白的降解。

研究团队通过系统的化学合成与体外验证，证实了XZ2223在细胞模型中可以依赖内源性谷胱甘肽实现高效激活，并在肺癌细胞A549和肝癌细胞Huh-7中分别实现了对GSPT1和BET蛋白的有效降解，而在正常肺成纤维细胞MRC-9中，这种激活和降解效应显著减弱，显示出良好的肿瘤选择性。机制研究表明，该降解过程依赖于泛素-蛋白酶体系统，可被相应抑制剂所阻断。

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在动物模型中，通过瘤内注射XZ2223并结合腹腔注射前体药物的方式，研究团队进一步验证了该平台的可行性。实验结果显示，该策略不仅能够在活体内实现肿瘤的特异性荧光成像，还能有效诱导目标蛋白在肿瘤组织中的降解。特别值得注意的是，XZ2223与Pro-dBET6的联合使用，在Huh-7移植瘤模型中表现出优于原型药物dBET6的抗肿瘤效果，并且显著减轻了全身性毒性，体现了该策略在提高治疗窗口方面的潜力。

总之，这项研究通过构建一个多功能、可激活的诊疗平台，成功地将肿瘤特异性成像与可控的蛋白降解相结合，在提升疗效的同时有效规避了脱靶毒性，为面向肿瘤的精准药物设计与可控释放策略开辟了新的方向。

本文作者：LYC

责任编辑：MB

DOI：10.1021/jacs.5c11564

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c11564