J. Am. Chem. Soc. | 羟胺与环丙烯酮的生物兼容断键反应

推荐一篇发表在JACS上的文章，题目为“Unraveling the Cleavage Reaction of Hydroxylamines with Cyclopropenones Considering Biocompatibility”，文章的通讯作者是来自武汉大学的田沺教授，田教授主要从事核酸化学生物学相关的工作。

生物兼容性断键反应由于能在特定环境下精准实现目标分子释放与结构调控，在疾病治疗、荧光成像等领域日益受到关注。环丙烯酮由于其独特的反应性质，近年来在氨基酸标记、生物正交反应等领域取得了广泛应用。

本文作者开发了基于羟胺与环丙烯酮共轭加成的新型生物兼容裂解反应。他们发现在生理条件下，羟胺可以与环丙烯酮在水相环境中发生共轭加成反应，从而释放出被保护的分子。他们首先对反应的底物适应性进行了表征，并对反应物结构进行了优化。他们发现该反应的速率受底物位阻影响较小，并且可以通过在环丙烯酮的C2位加入吸电子或给电子基团进行反应速率调控，羟胺倾向于与吸电子环丙烯酮发生反应。通过结构优化得到了高效的环丙烯酮底物Cpo-1可以与多种羟胺快速进行反应。随后，他们在模型分子上引入羟胺-氨基甲酸酯保护基团并成功使用环丙烯酮实现了对被保护氨基的释放。

在模型分子上取得良好的效果后，他们使用荧光染料MeRho进行了生物活性分子的裂解反应实验，并取得了同样良好的效果，随着环丙烯酮的加入反应体系的荧光信号出现了浓度依赖性的增强。随后，他们将该反应应用到了活细胞体系之中，在HeLa细胞中实现了抗肿瘤药物氮芥的受控释放。证明了该反应良好的生物兼容性。最后，他们尝试将该反应应用于更为复杂的CRISPR-Cas9体系之中。他们首先用MP探针修饰sgRNA的2’-OH基团，引入空间位阻，阻止修饰后的sgRNA与Cas9和靶DNA结合，从而抑制CRISPR-Cas9系统的活性。随后，采用Staudinger裂解反应去除叠氮苯基保护基团，暴露芳香羟胺。然后利用羟胺与Cpo-1的反应完全去除MP修饰，重新激活了CRISPR-Cas9系统。

综上，作者开发了一种新型生物兼容性裂解反应，为生物化学研究和生物技术应用提供了新的化学工具。

本文作者：GZH

责任编辑：FTY

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.4c09757

原文引用：10.1021/jacs.4c09757