分享一篇发表在Molecular Cell上的文章，题目为“In vivo proteomic labeling reveals diverse proteomes for therapeutic targets”，通讯作者是来自北京大学基础医学院的李默教授，研究方向是蛋白质组学指导的靶向治疗。在本文中，作者发展了一种体内蛋白质组的标记平台，用于器官特异性的蛋白标记。

蛋白质组学对生命科学具有重要意义，但传统的体外（ex vivo）分析方法通常忽略了体内微环境中的情境线索和空间关系，这阻碍了对蛋白质真实功能的理解以及临床相关生物标志物和药物靶点的发现。尽管APEX技术已用于体外蛋白质标记，但缺乏专门的Cre-loxP小鼠模型和有效的新型底物，使得对具有异质性哺乳动物组织中的特定器官进行全面的标记仍是一项空白。在本文中，作者构建了Cre诱导的APEX2-EGFP基因敲入小鼠，用于组织特异性的蛋白质组学标记。

首先，作者选取了肠组织、乳腺组织以及肿瘤渗透性T细胞Treg进行了APEX特异性敲入。此外，他们还发展了两种新型的APEX底物Btn-O-Ph和Btn-Ph-3F，并与此前发展的底物分别通过不同的方式进行给药，从而评估对组织的标记效果。其中，他们发现在小肠中新型底物Btn-Ph-3F有最佳的标记效果，而商品化的底物BP在组织密度较高的肿瘤Treg细胞中表现最佳。

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在实现了组织特异性的蛋白标记后，作者希望通过此平台来标记病人来源的外泌体，从而发现肿瘤的治疗靶标。作者分离了三阴性乳腺癌（TNBC）和管腔A型乳腺癌（LABC）患者的原代肿瘤细胞外泌体，并注射到乳腺敲入APEX的小鼠中，通过底物的加入标记这些患者外泌体来源的微量蛋白质组，随后富集蛋白进行LC-MS/MS鉴定，数据处理上同时搜索人和小鼠数据库以区分外源和内源蛋白。其中，他们发现乳酸脱氢酶A样6A蛋白（LDHAL6A）是TNBC组摄取外泌体蛋白质组中丰度最高的蛋白质。该蛋白是一种持续存在的外泌体效应因子，可促进受体细胞的恶性转化。随后，作者也证明了敲低LDHAL6A确实能够削弱TNBC细胞的增殖和转移能力。

总的来说，作者发展了一种体内蛋白质组学标记（IVPL）平台，用于不同组织的蛋白标记与分离，并通过对病人来源的外泌体进行追踪发现LDHAL6A是一个潜在的治疗靶点。

本文作者：WYQ

责任编辑：LYC

DOI：10.1016/j.molcel.2025.11.008

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.11.008