分享一篇发表在Nature Biotechnology上的文章，题目为“Antibody-lectin chimeras for glyco-immune checkpoint blockade”，通讯作者是来自斯坦福大学的Carolyn R. Bertozzi教授和来自MIT的Jessica C. Stark教授，Bertozzi教授是化学生物学领域的奠基人之一，长期致力于糖生物学和免疫学的交叉研究；Stark教授的研究方向是糖免疫学。

尽管目前免疫检查点阻断疗法（如PD-1/PD-L1）取得了进展，但只有不到20%的患者产生应答，且许多患者会产生抗药性。癌细胞表面的聚糖改变是癌症的一个特征。这些聚糖通过与免疫细胞上的凝集素受体（如Siglecs）相互作用，帮助肿瘤逃避免疫监视。由于聚糖结构的免疫原性弱，很难开发出高亲和力的抗聚糖抗体。现有的受体虽然能结合聚糖，但亲和力通常极低（μM 到 mM级别），难以作为药物使用。因此，在本文中，作者希望开发一种靶向肿瘤表面聚糖的抗体-凝集素嵌合体（Antibody-Lectin Chimeras, AbLecs），用于提高对肿瘤表面聚糖的亲和力和肿瘤杀伤。

在设计上，AbLecs包含一个靶向细胞的抗体结构域用于提供高亲力及定位，和一个凝集素受体结构域用于直接结合并阻断抑制性聚糖，作者使用改良的旋钮入孔（knobs-into-holes）抗体工程化技术将二者进行组装。在概念验证方面，作者选择了FDA批准的曲妥珠单抗中的Fab结构域与Siglec-7或 Siglec-9的细胞外结构域进行融合表达，制备了T7 和T9 AbLecs。随后，作者检测了二者与表达HER2与凝集素配体的SK-BR-3细胞的结合，他们发现AbLecs 可结合在低nM范围内的SK-BR-3细胞，类似于母体二价抗体曲妥珠单抗。随后，作者也证明了AbLecs选择性阻断凝集素受体结合表位。

接下来，作者研究了AbLec治疗是否能引发针对癌细胞的免疫反应。作者对比了Siglec-7-Fc、曲妥珠单抗和T7 AbLec，发现T7 AbLec更容易促进巨噬细胞对SK-BR-3细胞的吞噬，表明此设计确实能够增强抗体的功能。此外，AbLecs展现出与其他检查点阻断剂（如 CD47或PD-1阻断）的协同作用，能进一步增强抗肿瘤免疫反应。

​

总之，本文作者发展了一种可被设计成靶向多种肿瘤和免疫细胞亚群以及糖免疫检查点阻断剂AbLecs，可能成为癌症免疫治疗的潜在模式。

本文作者：WYQ

责任编辑：LYC

DOI：10.1038/s41587-025-02884-6

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41587-025-02884-6