介绍一篇发表在Nature Chemical Biology上的文章“ELOVL6 activity attenuation induces mutant KRAS degradation”，通讯作者是来自美国西北大学的Shana O. Kelley教授，她的主要研究方向是使用CRISPR筛选和细胞工程等技术来开发用于疾病诊断和疾病疗法的新工具。

在本文中，作者聚焦于一种常见但难以成药的KRAS突变——G12V突变体。KRAS是最常见的致癌基因之一，其中G12V突变在结直肠癌、胰腺癌和肺癌中尤为常见，但由于KRAS-G12V缺乏可与药物形成共价键的结构，开发针对该突变的靶向治疗一直面临挑战。因此，作者尝试通过调控KRAS-G12V蛋白的稳定性诱导其降解，而非使用小分子抑制剂直接抑制其活性，来寻找新型治疗策略。

在实验中，作者首先采用CRISPR-Cas9全基因组敲除筛选技术，分别在KRAS野生型（HT29）和KRAS-G12V突变型（SW480）结直肠癌细胞系中进行筛选，寻找特异性调控KRAS-G12V蛋白水平的基因。通过高通量微流控细胞分选平台（MagRC）对KRAS蛋白表达水平进行分选，并结合免疫磁珠标记和深度测序，识别出在KRAS-G12V细胞中特异性富集的sgRNA靶点。在这之中，脂肪酸延长酶ELOVL6的缺失可显著降低KRAS-G12V蛋白水平，但对野生型KRAS影响极小，表现出明显的突变选择性。

随后，作者针对ELOVL6生物功能，通过脂质组学等方法研究其对KRAS-G12V的活性作用机制。ELOVL6催化C16脂肪酸延长为C18，参与磷脂（如磷脂酰丝氨酸PS）合成，细胞内ELOVL6缺失会显著降低细胞内硬脂酸（C18:0）和油酸（C18:1）水平，减少PS合成，尤其是KRAS-G12V偏好结合的混合链PS（如16:0/18:1和16:0/18:2），外源补充混合链PS可显著恢复KRAS-G12V蛋白水平和细胞膜定位，提示ELOVL6通过调控膜脂组成影响KRAS膜定位。随后，作者加入了溶酶体抑制剂Bafilomycin A1处理细胞，发现可显著阻断ELOVL6抑制剂诱导的KRAS-G12V蛋白降解，导致KRAS-G12V在胞质中积累。由此，作者提出机制模型：ELOVL6抑制降低特定膜磷脂水平，导致KRAS-G12V膜定位丧失，经内吞进入溶酶体降解途径。

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在多种KRAS-G12V突变细胞系中，ELOVL6敲除或药物抑制可显著降低KRAS-G12V蛋白水平，抑制下游ERK信号通路，减少细胞增殖。在动物模型中，ELOVL6抑制剂可显著抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期。

总的来说，本文首次揭示ELOVL6通过调控膜脂组成影响KRAS-G12V膜定位与稳定性，为开发突变选择性KRAS降解剂提供了新靶点和新机制。

本文作者：FTY

责任编辑：MB

DOI：10.1038/s41589-025-01998-x

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41589-025-01998-x