介绍一篇刚刚发表在Nature上的文章，题目为Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy。通讯作者是来自复旦大学的雷群英教授，她致力于研究肿瘤代谢和治疗中的代谢可塑性。

细胞精准感知其所处的代谢和营养情况，对其调节细胞器状态从而适应所处环境至关重要。线粒体作为细胞的“能量工厂”，其功能状态直接影响细胞健康。当线粒体受损或细胞处于能量压力下时，细胞会启动线粒体自噬，即有选择地清除功能异常或多余的线粒体，以维持细胞内环境的稳定。过去已知线粒体自噬主要通过PINK1-Parkin通路或多种线粒体自噬受体介导，但其启动信号和具体调控机制，尤其在营养变化时的响应方式，仍不明确。

研究人员发现，在短期禁食或细胞温和饥饿处理（含有5 mM葡萄糖和2 mM谷氨酰胺的SM培养基处理）的情况下，各种细胞都会产生线粒体自噬反应，而这一过程不依赖于经典的AMPK或mTOR信号通路。作者进一步假设这种线粒体自噬是由SM处理后细胞中的代谢重编程导致的，代谢组学的结果表明，SM培养后中的乙酰辅酶A、苹果酸和某些脂肪酸水平下降，且细胞内的ACLY、FASN、IDH1等与乙酰辅酶A代谢有关的蛋白水平显著升高。因此作者猜测这种线粒体自噬的现象可能与SM培养下的乙酰辅酶A的浓度变化有关。作者进一步通过可以降低胞质乙酰辅酶A的抑制剂SB204990、BTC和HC处理细胞，同样观察到了线粒体自噬的现象。

那么乙酰辅酶A是通过什么机制出发线粒体自噬的呢？作者为此进行了全基因组的CRISPR筛选，通过HeLa-tet-on-mt-Keima系统报告影响细胞中HC诱导的线粒体自噬反应的关键蛋白，结果表明NOD样受体家族NLRX1在这一筛选中高度富集，这是该家族唯一已知定位于线粒体的蛋白，并已被报道可作为线粒体自噬受体直接结合LC3蛋白，从而引导自噬体包裹并降解线粒体。

本文作者进一步将生物素与乙酰辅酶A的氨基偶联，与细胞裂解物一起孵育后进行链霉亲和素下拉，结果表明SM处理后的NLRX1与乙酰辅酶A的互作显著增强。进一步的结构域映射和计算机对接结果表明，乙酰辅酶A结合在NLRX1蛋白的LRR结构域上一个保守的口袋区域，这一结合稳定了NLRX1的自抑制状态，阻止其与LC3结合启动线粒体自噬。当乙酰辅酶A水平降低时，这种抑制作用被解除，NLRX1发生寡聚化并暴露出LC3结合位点，从而介导线粒体被自噬系统清除。

值得注意的是，这一机制不仅在细胞实验中得到验证，也在动物模型中得以确认。研究人员发现，在禁食状态下，小鼠肌肉和脑组织中细胞质乙酰辅酶A水平下降，同时伴随线粒体自噬增强。更重要的是，通过补充乙酸（可转化为乙酰辅酶A）或敲除NLRX1基因，可以阻断因乙酰辅酶A下降引发的线粒体自噬，进一步确认了该信号通路的特异性。

该研究的另一重要发现在于这一机制与肿瘤药物耐受的关联。在许多胰腺癌和肺癌中存在的KRAS基因突变，是癌症治疗的重要靶点。然而，KRAS抑制剂在临床使用中常出现耐药问题。研究人员发现，KRAS抑制剂可下调乙酰辅酶A水平，从而激活NLRX1介导的线粒体自噬。这一过程帮助肿瘤细胞降低由药物引起的氧化应激，维持生存能力，进而导致耐药。在敲除NLRX1的肿瘤细胞或动物模型中，KRAS抑制剂的治疗效果显著增强，提示针对乙酰辅酶A-NLRX1轴的治疗策略可能有助于克服临床耐药问题。

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这项研究不仅首次确立了细胞质乙酰辅酶A作为线粒体自噬的信号分子，也揭示了NLRX1作为其直接受体的新功能，构建了一个从代谢状态到细胞质量控制的全新信号通路。它深化了人们对细胞在营养波动时如何调整自身状态的理解，也为未来针对线粒体相关疾病、代谢性疾病乃至肿瘤治疗提供了新的思路和潜在靶点。细胞内的代谢物远不止是代谢的中间产物，它们同样是生命活动精密调控的重要参与者。

本文作者：LYC

责任编辑：MB

DOI：10.1038/s41586-025-09745-x

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09745-x