Sharpless不对称环氧化反应（SAE）由K. Barry Sharpless团队于1980年开创，是首个普遍适用的不对称催化反应之一。该反应能够将潜手性的烯丙醇转化为高对映纯度的2,3-环氧醇（通常>90% ee），为复杂手性分子的合成提供了革命性工具。Sharpless因这一贡献荣获2001年诺贝尔化学奖。
催化体系与核心特征
该反应的核心催化体系由三部分组成：钛源Ti(OiPr)₄、手性配体酒石酸二乙酯（DET）或酒石酸二异丙酯（DIPT），以及氧化剂叔丁基过氧化氢（TBHP）。反应通常在无水二氯甲烷或甲苯中进行，3Å或4Å分子筛的加入至关重要——它能除去微量水分，使反应从当量级发展为催化级（5-10 mol%）。
SAE的成功源于五大要素：环氧产物可多样性转化；底物适用范围广（一级/二级烯丙醇）；对映选择性通常>90%；手性预测可靠；所有试剂廉价易得。
立体化学预测：Sharpless口诀
反应的立体化学完全由酒石酸酯的绝对构型决定，不受底物结构影响，体现了典型的试剂控制特征。著名的”Sharpless口诀”（如下图所示）可精准预测产物构型。
反应涉及双金属钛配合物作为活性催化剂。X射线晶体学研究表明，两个钛原子通过酒石酸酯桥联形成二聚体结构。烯丙醇的羟基和TBHP同时配位到钛中心，在酒石酸酯构建的手性口袋中，过氧化物以特定取向对双键进行亲电进攻。
过渡态模型中，双键上体积较大的取代基（通常与醇呈反式）被导向远离酒石酸骨架的方向，从而决定氧原子从位阻较小的一侧转移。这一机理也解释了为何Z型烯丙醇（R₃为大基团）反应性差、对映选择性显著降低。
应用与拓展
SAE在天然产物全合成中应用广泛。例如，从肉桂醇出发，经Sharpless环氧化可以85%收率和95% ee获得手性环氧醇，再通过嘌呤开环反应合成手性非环核苷，产物ee值可达>99%。
对于二级烯丙醇，SAE可实现高效的动力学拆分。当使用(R,R)-酒石酸酯时，(S)-对映体反应速率远快于(R)-对映体，在50%转化点时，未反应醇和环氧产物均可达到>99% ee。
实验要点与局限
反应对无水条件要求极高，分子筛须预先活化。TBHP具爆炸风险，大量使用需防护。主要局限于烯丙醇底物——对非官能团化烯烃无效，高烯丙醇反应缓慢且选择性中等。
Sharpless不对称环氧化以其可靠性、预测性和广泛适用性，成为不对称合成领域当之无愧的里程碑。
