Sonogashira偶联是现代有机合成中构建碳-碳键，特别是形成芳香炔或共轭烯炔结构的最重要方法之一。它通过钯催化剂与铜(I)盐的协同作用，高效地将末端炔烃与芳基或烯基卤化物（或拟卤化物）连接起来。该反应因其条件温和、官能团耐受性好，在药物化学、材料科学及天然产物合成中不可或缺。
反应机理：钯-铜双催化循环
该反应是一个典型的交叉偶联过程，其独特之处在于引入了铜(I)作为共催化剂，形成了高效的协同催化循环：
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氧化加成：钯(0)催化剂与芳基/烯基卤化物反应，生成二价钯的中间体。
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铜参与的炔基化（关键步骤）：末端炔烃在铜(I)盐和碱存在下，生成活性更高的炔基铜试剂。随后，该试剂与钯中间体发生金属转移反应，生成关键的炔基钯中间体。
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还原消除：炔基钯中间体通过还原消除反应，生成目标偶联产物并再生钯(0)催化剂，完成催化循环。
铜盐的作用是活化末端炔烃，大幅提升反应速率，并使反应可在室温或温和条件下进行。
应用与关键影响因素
Sonogashira偶联的应用极为广泛：
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药物合成：用于构建芳基炔类结构，这是许多激酶抑制剂和抗癌药物的核心骨架。
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功能材料：合成共轭有机高分子、金属有机框架及分子导线，用于光电材料。
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天然产物合成：构建大环内酯等复杂分子中的烯炔片段。
反应成功的关键取决于：
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催化剂体系：常用Pd(PPh₃)₂Cl₂或Pd(dppf)Cl₂与CuI组合。
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碱的选择：通常使用有机碱（如三乙胺、二异丙胺）以中和产生的卤化氢。
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溶剂：常为极性非质子溶剂（如THF、乙腈）或甲苯/三乙胺的混合溶剂。
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惰性气氛保护：为防止钯(0)物种和铜(I)盐氧化，反应通常在氮气或氩气保护下进行。
重要注意事项：需警惕Glaser型二聚副反应（末端炔烃在氧气和铜催化下自身偶联），因此严格除氧至关重要。对于复杂分子，有时也可使用无铜配体或无铜的改良条件来避免副反应。
总之，Sonogashira偶联凭借其高效性和可靠性，已成为合成化学家构建分子“骨架”时不可或缺的经典反应，持续推动着功能分子与材料的创新发展。
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关键协同：铜(I)活化炔烃，提升反应速率。
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副反应警示：严格除氧，避免Glaser二聚。
